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Violation de l'invasion des trophoblastes. Maladie trophoblastique et grossesse

Raisons principales

La cause la plus fréquente d'avortement spontané au cours du premier trimestre de la grossesse est une violation du développement synchrone de l'embryon (fœtus) et du placenta.

Sur le étapes préliminaires grossesse (fécondation, période pré-implantatoire, placentation, embryogenèse) il n'y a pas de mécanismes de protection de la part de l'ovule fœtal. Le facteur déterminant est le programme génétique de la cellule souche, qui ne vise qu'un développement ultérieur, quel que soit le lieu d'implantation. La grossesse peut se développer non seulement dans l'utérus, mais aussi dans la trompe de Fallope, l'ovaire, la corne utérine séparée, cavité abdominale.

Au stade de l'histogenèse et de l'organogenèse précoces, les gènes régulateurs de la morphogenèse spatiale sont activés, sous l'influence desquels se produisent la différenciation, la spécialisation et la migration des cellules embryonnaires et des structures extraembryonnaires. La principale cause de développement altéré de la grossesse dans les premiers stades sont les aberrations génétiques et chromosomiques.

Plus l'âge gestationnel auquel un avortement spontané s'est produit est court, plus les troubles génétiques sont souvent retrouvés dans les avortements. Il a été prouvé que plus de 95 % des embryons éliminés au cours du premier trimestre présentent des signes de pathologie du développement. Seuls 2 à 3 % des embryons présentant des anomalies chromosomiques survivent jusqu'à la période périnatale et pas plus de 1,5 % naissent vivants avec ces troubles. Un peu plus tard (3-6 semaines) de grossesse, les raisons de son interruption se diversifient. Tout d'abord, il s'agit de violations de la synchronisation de l'embryogenèse et de la placentation, en raison d'un apport sanguin insuffisant à l'œuf fœtal. Le début de l'embryogenèse coïncide avec le début de la première vague d'invasion de cytotrophoblastes dans les vaisseaux de la membrane déciduale. Dans le même temps, les cellules stromales se transforment en cellules déciduales. Le stimulateur de tous ces processus est l'embryon (ci-après dénommé l'embryon). La violation du développement du chorion villeux (villosités tertiaires) est le plus souvent due à la pathologie de l'embryon.

Troubles hormonaux. Les principales raisons de la diminution de l'apport sanguin de l'œuf fœtal peuvent être des troubles hormonaux: insuffisance de la phase lutéale du cycle (diminution de la production de progestérone, hCG, PL).

Transformation déciduale insuffisante de l'endomètre. Il commence après l'implantation du blastocyste et diverge en cercles concentriques dans tout l'endomètre. Dès les premières heures de la formation du chorion, il produit de l'hCG qui stimule la synthèse de progestérone et d'oestrogène dans le syncytiotrophoblaste.

Jusqu'à 6 semaines, le soutien hormonal de la grossesse est assuré par la fonction ovarienne. A partir de 6-8 semaines de grossesse, la synthèse de toutes les hormones passe des ovaires au placenta.

Manque d'apport sanguin à l'œuf fœtal(insuffisance placentaire primaire). Les causes de l'insuffisance placentaire primaire sont variées, la clinique est typique : menace ou interruption de grossesse.

L'examen histologique révèle une violation du développement des villosités choriales, une hypoplasie du placenta, une implantation superficielle de l'œuf fœtal, l'absence de transformations gestationnelles appropriées dans les vaisseaux de la caduque, c'est-à-dire des signes d'insuffisance de la première vague d'invasion trophoblastique.

Les signes histologiques de ce processus sont diagnostiqués à partir de 3 semaines jusqu'à la fin je trimestre grossesse, c'est-à-dire toute la période de l'embryogenèse et de la placentation.

Les raisons de la perturbation de la première vague d'invasion des trophoblastes sont :

modifications inflammatoires de l'utérus (endométrite basale chronique);

stimulation insuffisante de l'embryon (fœtus) en raison de dommages génétiques et chromosomiques;

exposition à des facteurs nocifs (infections aiguës chez la mère, stress, exercice physique, alcool, tabac, toxicomanie) ;

pathologie du myomètre âge avancé femmes, fibromes utérins, adénomyose). Chez les femmes nullipares à l'âge de 35 ans et plus, des processus de «vieillissement» se produisent, les myocytes deviennent plus rigides, mal étirés et contractés;

maladies somatiques et neuroendocrines graves, pathologie immunitaire (malformations cardiaques, troubles circulatoires, insuffisance cardiaque, CGN, syndrome d'échange neuroendocrinien, APS, etc.).

Hyperandrogénie. La cause de l'avortement spontané devient de plus en plus l'hyperandrogénie.

Cette pathologie peut être identifiée sur la base de l'anamnèse, de l'examen physique, de la détection de taux élevés de 17-KS, de DHEA (déhydroépiandrostérone) et de testostérone. Il existe une hyperandrogénie de genèse surrénalienne, ovarienne et mixte.

Lors de la prise d'anamnèse, vous devez faire attention à:

apparition tardive des règles ;

violation du cycle menstruel selon le type d'oligo-, hypo-, aménorrhée;

infertilité;

les avortements spontanés et les grossesses non évolutives.

Lors de l'examen d'un patient, la présence de:

signes d'hirsutisme et de virilisation;

caractéristiques de morphométrie, acné, stries atrophiées, hyperpigmentation cutanée;

ovaires polykystiques;

ICI fonctionnel (raccourcissement progressif de la longueur du col, ouverture de l'orifice interne).

Au cours de l'examen, il y a une augmentation du niveau de 17-KS, DHEA, qui est typique de l'hyperandrogénie surrénalienne et mixte et une augmentation du taux de testostérone (forme ovarienne d'hyperandrogénie).

Avec une forme mixte d'hyperandrogénie, ses symptômes cliniques peuvent être légers et l'augmentation du niveau de 17-CS, de DHEA et de testostérone est différente : à la limite supérieure de la normale, légèrement ou significativement au-dessus des valeurs normales.

Le contenu des marqueurs placentaires (CH, E3, AFP, PAPP-A) doit être évalué. Compte tenu du risque de transfert du gène de l'hyperandrogénie au fœtus, il est conseillé de réaliser une biopsie chorionique (9-10 semaines), une amniocentèse (16 semaines). Si un gène d'hyperandrogénie est détecté chez un fœtus féminin, un traitement à la dexaméthasone est effectué jusqu'à la fin de la grossesse afin d'éviter la virilisation du nouveau-né. Pour un fœtus masculin, l'hyperandrogénie peut ne pas nuire à son développement, de sorte que le traitement n'est effectué que jusqu'à 16 semaines de gestation.

Le terme « maladie trophoblastique » désigne les formes apparentées état pathologique trophoblaste : grain de beauté simple, grain de beauté invasif, choriocarcinome, tumeur du lit placentaire et tumeur épithélioïde trophoblastique. La taupe invasive, le choriocarcinome, la tumeur du lit placentaire et la tumeur épithélioïde sont toutes des tumeurs trophoblastiques malignes.

Les tumeurs trophoblastiques malignes ou néoplasies trophoblastiques sont des tumeurs uniques dans leur comportement biologique et leurs manifestations cliniques, caractérisées par une malignité élevée, des métastases à distance rapides et un taux de guérison élevé avec la chimiothérapie seule, même avec des métastases à distance.

Épidémiologie
En Russie, les données sur la fréquence de détection Formes variées Il n'y a pas de maladies trophoblastiques En Europe, la TN survient dans 0,6-1,1: 1000 grossesses, aux États-Unis - dans 1: 1500 grossesses, en Asie et en Amérique latine - 1: 200 grossesses, au Japon - 2: 1000 grossesses.

L'incidence de diverses formes de tuberculose selon l'un des plus grands centres trophoblastiques (centre interrégional de Sheffield, Royaume-Uni): taupe complète - 72,2%, taupe partielle - 5%, choriocarcinome - 17,5%, autres formes - 5,3%.

Classification histologique des néoplasies trophoblastiques :
Patin à bulles (9100/0):
- taupe complète (9100/0);
- môle hydatiforme partielle (9103/0);
- taupe hydatiforme métastatique (9103/1).

Taupe hydatiforme invasive (9100/1).
Choriocarcinome 9100/3).
Tumeur trophoblastique du lit placentaire 9104/1).
Tumeur trophoblastique épithélioïde (9105/3).

Étiologie et pathogenèse
La maladie trophoblastique est toujours le résultat de troubles génétiques de la grossesse, dans lesquels le noyau de l'œuf manquant ou inactivé subit une fécondation avec deux spermatozoïdes (avec la formation de chromosomes 46XX, 46XY), ou une duplication du matériel génétique paternel se produit.

En conséquence, une taupe kystique se développe à partir du mésoderme de l'embryon. Une môle hydatiforme complète provient entièrement du génome paternel ; les érythrocytes fœtaux sont absents. En revanche, une taupe hydatiforme partielle contient à la fois du matériel paternel et maternel. Habituellement, deux ensembles de chromosomes haploïdes paternels se combinent avec un ensemble maternel pour former une triploïdie complète. Le caryotype le plus courant est 69XXX, mais certaines taupes hydatiformes partielles ont un caryotype 69XXY, indiquant une fécondation avec deux spermatozoïdes. Tous les caryotypes trouvés dans la taupe hydatiforme partielle contiennent un ensemble maternel haploïde de chromosomes et un ensemble paternel multiple. La taupe hydatiforme partielle est caractérisée par des signes macroscopiques ou histologiques de développement fœtal sous forme d'érythrocytes fœtaux. Les signes pathologiques de la taupe hydatiforme partielle peuvent être subtils et donc mal diagnostiqués. Il existe une dystrophie hydropique locale ou variable des villosités avec des bords irréguliers et des inclusions trophoblastiques.

Contrairement à la môle hydatiforme complète, la prolifération locale des trophoblastes est faiblement exprimée. Avec la taupe hydatiforme partielle, il y a des érythrocytes fœtaux dans les vaisseaux des villosités ou un fœtus non viable est trouvé, dont l'âge dépasse rarement 20 semaines de gestation.Au contraire, l'œdème diffus des villosités est caractéristique de la taupe hydatiforme complète, souvent avec la formation d'une citerne centrale. Il existe une prolifération diffuse du trophoblaste, plus ou moins étendue. Les signes histologiques d'un œuf fœtal sont absents. Chez les patients présentant une môle hydatiforme complète, la β- gonadotrophine chorionique dans le sérum est plus élevé qu'avec une môle hydatiforme partielle.

La maladie trophoblastique est caractérisée par deux processus biologiques distincts : la persistance de cellules trophoblastiques dans le corps de la mère après la fin de la grossesse (phénomène le plus souvent observé après une môle hydatiforme partielle ou complète) et la malignité trophoblastique (môle hydatiforme invasive, choriocarcinome, tumeur du lit placentaire, tumeur épithélioïde).

La transformation maligne des éléments du trophoblaste (cyto-, syncytiotrophoblaste, cellules intermédiaires) peut survenir à la fois pendant la grossesse (normale et extra-utérine) et après son achèvement (accouchement, avortement), mais le plus souvent, cela se produit après une taupe complète.

La maladie trophoblastique représente 1 % des tumeurs oncogynécologiques et touche principalement les femmes en âge de procréer. Après traitement, la fonction reproductrice de la grande majorité des jeunes femmes est préservée.

La prévention
La prévention n'a pas encore été développée.

La forme histologique d'une tumeur trophoblastique a une valeur pronostique importante. La taupe invasive, le choriocarcinome, la tumeur du lit placentaire et la tumeur épithélioïde sont toutes des tumeurs trophoblastiques malignes.

dérapage à bulles
La taupe vésiculeuse est la plus fréquente parmi les tumeurs trophoblastiques (1:1000 grossesses). La dérive kystique est localisée dans l'utérus (moins souvent - dans la trompe de Fallope), survient plus souvent chez les femmes enceintes jeunes et âgées, dans un environnement socio-économique défavorisé. Il existe des preuves de l'effet d'une carence en protéines, en vitamine A dans les aliments, sur une augmentation de la fréquence de la taupe hydatiforme. Le dérapage kystique n'a pas de croissance invasive, ne métastase pas. Le taux de guérison est de 100 %.

Avoir des antécédents de môle hydatiforme augmente le risque d'apparition future de 10 fois par rapport aux femmes qui n'ont jamais reçu de diagnostic de môle hydatiforme. La môle hydatiforme récurrente augmente le risque de tumeurs trophoblastiques malignes.

Il existe deux types de dérives kystiques : complètes et partielles. La forme la plus courante de môle hydatiforme est la môle hydatiforme complète.

Une taupe hydatiforme complète est détectée à 11-25 semaines de gestation, est plus souvent diploïde, contient un ensemble de chromosomes 46XX, les deux chromosomes sont paternels. Dans 3 à 13 % des cas, il existe une combinaison 46XY de chromosomes paternels. La transformation maligne se produit dans 6,8 à 20% des cas, avec 46XY - une tumeur métastatique se développe plus souvent.

La taupe hydatiforme partielle représente 25 à 74 % de toutes les taupes hydatiformes. Il est possible de détecter en termes de 9 à 34 semaines de grossesse. Auparavant, on croyait que la taupe hydatiforme partielle n'était pas maligne. Actuellement, la possibilité d'une transformation maligne (2,5-5%) a été prouvée.

Les principaux symptômes cliniques de la taupe hydatiforme sont généralement diagnostiqués avant la 18e semaine de grossesse :
- saignements vaginaux (plus de 90 %) ;
- la taille de l'utérus est supérieure à l'âge gestationnel (dans 50 % des cas) ;
- Kystes de thécalutéine bilatéraux de 8 cm ou plus (20-40%).

Avec la dérive kystique, le développement de diverses complications est possible :
- vomissements indomptables des femmes enceintes (20-30%);
- hypertension artérielle, prééclampsie (10-30 %) ;
- phénomènes d'hyperthyroïdie : peau chaude, tachycardie, tremblements, hypertrophie de la glande thyroïde (2-7 %) ;
- rupture de kystes ovariens, saignements, complications infectieuses ;
- une embolisation trophoblastique survient chez 2 à 3 % des patientes présentant des troubles respiratoires aigus (toux, tachypnée, cyanose) avec une taille d'utérus de 20 semaines ou plus ; se développe souvent au bout de 4 heures après l'évacuation de la dérive kystique ;
- anémie disséminée de la coagulation intravasculaire

Les complications les plus fréquemment décrites surviennent avec une môle hydatiforme complète. Actuellement, en raison de l'amélioration du diagnostic par ultrasons (échographie), la taupe hydatiforme est détectée assez tôt et les complications ci-dessus surviennent beaucoup moins fréquemment.

Le diagnostic de môle hydatiforme repose sur les critères suivants :
- évaluation des symptômes cliniques pendant la grossesse ;
- tomodensitométrie échographique des organes pelviens ;
- détermination du taux sérique de gonadotrophine β-chorionique (pendant une grossesse normale, le pic de gonadotrophine chronique humaine est à 9-10 semaines, ne dépassant pas 150 000 mUI / ml, suivi d'une diminution du taux).

Tactiques du médecin avec taupe hydatiforme:
- évacuation sous vide de la môle hydatiforme avec curetage aigu de contrôle ;
- examen histologique du matériel ;
- les patients avec du sang Rh négatif et une môle hydatiforme partielle doivent recevoir des immunoglobulines anti-Rh ;
- ensuite - suivi attentif pendant 1 an.

Le déclenchement médical du travail avec de l'ocytocine ou des prostaglandines et une hystérotomie pour évacuer un grain de beauté ne doivent pas être pratiqués. Cette tactique se caractérise par une perte de sang importante et un risque accru de malignité trophoblastique.

L'hystérectomie pour môle hydatiforme n'est pas une prophylaxie du développement futur d'une tumeur maligne thromboplastique !

L'association d'un fœtus avec une dérive hydatiforme est assez rare : 1 cas sur 22 000 100 000 grossesses. On sait que le risque de tumeurs malignes thromboplastiques est plus élevé pendant la grossesse avec la présence d'un fœtus et d'une môle hydatiforme, compliquée et achevée avant 12 semaines. Le risque de tumeurs thromboplastiques malignes est plus faible chez des patientes similaires dont la grossesse se prolonge après le deuxième trimestre.

La prolongation de grossesse est possible à la demande d'une femme enceinte en même temps qu'un grain de beauté kystique ! Pendant la grossesse, des échographies répétées sont effectuées pour exclure les malformations fœtales. La détermination du caryotype fœtal, la radiographie thoracique pour exclure les métastases et le contrôle dynamique du niveau de gonadotrophine chronique humaine sont présentés. Avec un caryotype fœtal normal, l'exclusion des principales malformations de son développement et l'absence de métastases, la prolongation de la grossesse peut être autorisée s'il n'y a pas de complications nécessitant un accouchement précoce. Après l'accouchement, il est nécessaire de procéder à un examen histologique du placenta et à une étude dynamique du taux de gonadotrophine chorionique humaine (comme après l'ablation d'un grain de beauté).

Surveillance après élimination de la taupe :
- étude hebdomadaire du taux sérique de β-hCG jusqu'à l'obtention de 3 résultats négatifs consécutifs, puis mensuelle - jusqu'à 6 mois, puis 1 fois en 2 mois - les 6 mois suivants ;
- USCT des organes pelviens - 2 semaines après l'évacuation de la taupe, puis tous les mois jusqu'à ce que le niveau de gonadotrophine chorionique se normalise ;
- radiographie des poumons après l'évacuation du grain de beauté, puis après 4 et 8 semaines avec une diminution dynamique de x ;
- maintien obligatoire par le patient du ménogramme pendant au moins 3 ans après la môle hydatiforme ;
- celles non compliquées de torsion ou de rupture du kyste de la calyutéine sont soumises à un contrôle échographique.

Caractéristiques de la surveillance du niveau de gonadotrophine chorionique humaine après le retrait de la taupe hydatiforme. Normalement, le niveau de β-hCG se normalise 4 à 8 semaines après l'évacuation de la taupe. Un taux élevé de gonadotrophine chorionique humaine après 8 semaines peut indiquer le développement d'une tumeur maligne thrombocytopénique, qui nécessite un réexamen obligatoire du patient (examen gynécologique, échographie des organes pelviens et radiographies des poumons).

La chimiothérapie prophylactique après élimination de la dérive hydatiforme avec une diminution dynamique du niveau de gonadotrophine chorionique à une valeur normale n'est pas réalisée. L'exception concerne les patients chez qui la surveillance n'est pas possible après le retrait de la môle hydatiforme. Il leur est recommandé d'effectuer 3 cycles de chimiothérapie dans le schéma standard de méthotrexate, leucovorine à des fins prophylactiques. Le traitement est effectué par un oncologue. Contraception et pronostic. La contraception est obligatoire pendant 1 an après la normalisation du taux de gonadotrophine chorionique humaine, de préférence des contraceptifs oraux. La guérison immédiate après le retrait de la taupe hydatiforme est de 80%, dans 20% le développement d'une tumeur maligne thrombocytopénique est possible.

Les tumeurs trophoblastiques malignes se développent dans 50 % des cas après môle hydatiforme, dans 25 % après une grossesse et un accouchement normaux, dans 25 % après un avortement et une grossesse extra-utérine. À mesure que le nombre de grossesses augmente, le risque de développer un TSO augmente.

Une taupe hydatiforme invasive peut survenir simultanément avec une taupe hydatiforme simple (abdominale). La confirmation morphologique de la taupe invasive n'est possible que dans l'utérus éloigné ou le foyer métastatique (signes d'invasion de villosités dans le myomètre et d'autres tissus). La taupe hydatiforme invasive est caractérisée par la présence de villosités choriales oedémateuses, l'absence de vaisseaux embryonnaires et l'invasion d'éléments proliférants de cyto- et syncytiotrophoblaste dans le myomètre. La tumeur a la capacité d'envahir rapidement et profondément le myomètre et peut provoquer une hémorragie intrapéritonéale sévère.

Caractéristiques cliniques de la taupe invasive :
- la tumeur est généralement locale, invasive et métastase dans 20 à 40 % principalement au niveau du vagin, de la vulve, des poumons ;
- bien plus souvent qu'avec une simple taupe hydatiforme, elle se transforme en choriocarcinome ;
- Une régression spontanée de la tumeur est possible ;
- le principal marqueur clinique - β-hCG ;
- la principale méthode de visualisation de la tumeur est l'USCT ;

- pronostic : guérison - 100 %.

Choriocarcinome trophoblastique
Le choriocarcinome trophoblastique est représenté par une structure mixte d'épithélium trophoblastique, avec des éléments de cyto-, syncytiotrophoblaste et de cellules intermédiaires, les villosités sont absentes. La tumeur se caractérise par une invasion rapide et profonde des tissus environnants et des parois vasculaires. La croissance rapide de la tumeur s'accompagne d'une nécrose centrale étendue avec préservation de cellules viables en périphérie.

Caractéristiques cliniques du choriocarcinome trophoblastique :
- 1/20 000 grossesses surviennent (1/160 000 naissances normales, 1/15 380 avortements, 1/5 330 grossesses extra-utérines, 1/40 dérives hydatiformes) ;
- croissance rapide de la tumeur primaire, invasion profonde de la paroi de l'utérus avec destruction de celle-ci ; saignement;
- fréquence élevée de métastases aux organes distants (poumons - 80 %, vagin - 30 %, organes pelviens - 20 %, foie, cerveau - 10 %, rate, estomac, reins - 5 %) ;
- les premiers symptômes cliniques - saignement ou détection de métastases à distance ;
- haute sensibilité à la chimiothérapie ;
- pronostic : guérison dans 90% des cas avec une chimiothérapie opportune et adéquate.

Tumeur trophoblastique du lit placentaire
La tumeur trophoblastique du lit placentaire est une tumeur non villeuse rare qui survient sur la partie placentaire du trophoblaste, principalement à partir de cellules syncytiotrophoblastes. Il se caractérise par une croissance infiltrante avec pénétration dans la paroi des vaisseaux sanguins et le remplacement de leurs éléments musculaires lisses par un matériau hyalin. Se produit souvent avec la destruction de la membrane séreuse de l'utérus et des saignements massifs. Une tumeur thromboplastique du lit placentaire se caractérise par une légère augmentation du taux de gonadotrophine chorionique humaine, plus informative est la détermination du lactogène placentaire dans le sérum sanguin et l'étude immunohistochimique des tissus prélevés avec du lactogène placentaire.

Caractéristiques cliniques d'une tumeur trophoblastique du lit placentaire :
- dans 95% des cas survient après l'accouchement ;
- plus souvent - une tumeur solide se développant dans la lumière de la cavité utérine, envahissant le myomètre et la membrane séreuse de l'utérus, ainsi que les organes adjacents ;
- évolution clinique imprévisible : dans 90% elle régresse ou est traitable, dans 10% des cas elle métastase, elle est peu sensible à la chimiothérapie standard ;
- traitement optimal de la tumeur primaire - hystérectomie ; avec lésions métastatiques - chimiothérapie.

Tumeur trophoblastique épithélioïde
La tumeur épithélioïde trophoblastique est la tumeur thromboplastique la plus rare qui se développe à partir des cellules intermédiaires du trophoblaste, se caractérise par l'absence de villosités, l'accumulation de cellules trophoblastiques mononucléaires atypiques et d'éléments de syncytiotrophoblaste, apparence semblable aux cellules épithéliales. La microscopie visualise des "îlots" de cellules trophoblastiques, qui sont entourés d'une nécrose étendue et interconnectés par des structures similaires à l'hyaline, créant un motif de "carte géographique". L'étude immunohistochimique a montré que l'ETO était positif pour l'α-inhibine, la cytokératine, le facteur de croissance épidermique, et seule la partie centrale de la tumeur était positive pour le lactogène placentaire et la gonadotrophine chorionique humaine. La tumeur est caractérisée par une forme nodulaire de croissance avec invasion dans le myomètre, sans foyers de nécrose et d'hémorragies.

Caractéristiques cliniques de la tumeur trophoblastique épithélioïde :
- la tumeur est plus souvent localisée dans le fond de l'utérus, l'isthme ou la muqueuse du canal cervical (cette dernière localisation peut simuler une image de cancer du canal cervical) ;
- les manifestations cliniques se développent souvent en âge de procréer, mais c'est possible - à un âge plus avancé, des années après la dernière grossesse ;
- manifestation possible de la maladie sous forme de métastases à distance (sans signes de lésions primaires de l'utérus) ;
- pour un diagnostic différencié, il est nécessaire d'étudier le taux sérique d'hormone chorionique, l'examen histologique et immunohistochimique des tissus prélevés ;
- traitement optimal : ablation chirurgicale de la tumeur primitive et chimiothérapie ;
- pronostic : difficile à prévoir.

Image clinique
Le tableau clinique de la thrombocytopénie est dû à la forme morphologique de la tumeur.

Diagnostique
Actuellement, le diagnostic des tumeurs trophoblastiques malignes repose sur un certain nombre de critères. Parmi eux se trouvent les plus importants dans la construction du diagnostic.

Anamnèse
Antécédents de grossesse, qui s'est terminée par un accouchement, d'avortement (artificiel ou spontané), y compris ectopique. La tumeur peut également survenir au cours d'une grossesse en développement. Mais le plus souvent, l'OST se développe après une taupe hydatiforme.

Plaintes
La grande majorité des femmes en âge de procréer se plaignent d'irrégularités menstruelles (aménorrhée, saignements acycliques, oligoménorrhée, saignements utérins d'intensité et de durée variables). Les données du ménogramme de la patiente après la fin de la grossesse peuvent fournir des informations utiles pour le diagnostic rapide de la maladie.

Plus rares sont les plaintes de douleurs dans le bas-ventre, dans la poitrine, la toux, l'hémoptysie, les maux de tête, diverses manifestations de toxicose de la femme enceinte, une thyrotoxicose est possible. Avec la localisation de la taupe hydatiforme ou OST dans la trompe de Fallope, elle peut se rompre avec le développement d'un choc hémorragique, nécessitant des soins chirurgicaux d'urgence. La perforation de la paroi utérine par une tumeur s'accompagne également de troubles hémodynamiques, d'un syndrome douloureux aigu et nécessite une intervention chirurgicale d'urgence. Parfois, les patients détectent indépendamment des métastases vaginales ou une tumeur dans le petit bassin, palpable à travers la paroi abdominale antérieure.

Données d'inspection
À examen gynécologique vous pouvez détecter une augmentation de la taille de l'utérus, une différence entre leur âge gestationnel, le lendemain de l'accouchement. Par un examen gynécologique à deux mains, il est possible de palper des formations tumorales dans la paroi de l'utérus, dans le petit bassin, dans le vagin (elles sont souvent détectées lorsqu'elles sont visualisées dans les miroirs). Un signe pathognomonique de thrombocytopénie est la détection de kystes ovariens à la técalutéine chez une patiente, souvent très volumineux. A cet égard, il existe un risque de torsion de la jambe du kyste, avec le développement d'une clinique « abdomen aigu ».

Les manifestations externes de la maladie ne peuvent survenir qu'avec une propagation significative de la tumeur et une longue évolution de la maladie. En règle générale, l'état général du patient n'est pas perturbé, à l'exception de rares observations chez des patients présentant une propagation importante de la tumeur (dommages massifs aux poumons, au cerveau, au foie et à d'autres organes).

Recherche instrumentale
Etude morphologique. Un examen morphologique approfondi des tissus prélevés (lors du curetage de la cavité utérine, de l'excision des formations de la paroi vaginale, etc.) des femmes en âge de procréer est nécessaire à des fins de détection précoce de la thrombocytopénie. Le matériel morphologique doit être conservé sous forme de blocs de paraffine permettant de réaliser si nécessaire des études complémentaires (immunohistochimiques) pour éclairer le diagnostic. Etude du taux sérique de la sous-unité β de la gonadotrophine chorionique. Toute augmentation du taux de gonadotrophine chorionique humaine, non associée à une grossesse en développement, indique la survenue d'une thrombocytopénie. La sensibilité diagnostique de la gonadotrophine chorionique humaine dans la thrombocytopénie est proche de 100 %.

Certaines difficultés ont le diagnostic de thrombocytopénie pendant la grossesse. L'un des critères diagnostiques peut être l'absence de diminution du taux d'hormone chorionique dans le sérum sanguin après la 12e semaine de grossesse. Il est conseillé d'évaluer la dynamique de la croissance de l'α-foetoprotéine avec un niveau accru de gonadotrophine chorionique humaine, dont le niveau commence normalement à augmenter progressivement à partir de la 11e semaine. Si le niveau d'hormone chorionique augmente après la 11e semaine de grossesse et qu'il y a une diminution du niveau d'AFP, on peut penser à la survenue d'une thrombocytopénie. Dans le même temps, la concentration de gonadotrophine chorionique humaine dans le sérum sanguin peut être plusieurs fois supérieure à la norme correspondant à cette période.

L'étude du lactogène placentaire dans le sérum est utile en cas de suspicion de TOPL ou d'ETO - néoplasies trophoblastiques rares caractérisées par un faible taux de gonadotrophine chorionique humaine même avec un processus répandu et une expression significative. Ces relations sous-tendent le diagnostic différentiel. Mais le plus informatif dans ce cas est une étude immunohistochimique.

La tomodensitométrie par ultrasons dans le diagnostic d'une tumeur primaire de l'utérus, ainsi que la détermination du niveau de gonadotrophine chorionique humaine, est une méthode de recherche obligatoire, hautement informative et absolument accessible.

L'utilisation de capteurs transvaginaux à haute fréquence permet de détecter une tumeur trophoblastique (d'un diamètre minimum de 4 mm) dès la première étape de l'examen du patient, éliminant complètement le besoin de méthodes de recherche invasives : curetage répété, laparoscopie, hystéroscopie , angiographie pelvienne. L'USCT vous permet de diagnostiquer rapidement et efficacement les métastases dans les organes pelviens, la cavité abdominale et l'espace rétropéritonéal.Actuellement, les principaux piliers du diagnostic précoce de l'OST sont la détermination du taux sérique de β-hCG et de l'USCT.

La FIGO et l'OMS recommandent les méthodes suivantes pour diagnostiquer les métastases OST :
Pour le diagnostic des métastases pulmonaires et la stadification de la maladie - radiographie de la cavité thoracique. La tomodensitométrie pulmonaire à rayons X peut également être utilisée.
Les métastases dans le foie (et d'autres organes de la cavité abdominale et de l'espace rétropéritonéal) sont diagnostiquées par TDM ou USCT.
Le diagnostic des métastases cérébrales est réalisé par imagerie par résonance magnétique ou CT avec contraste.

L'examen radiographique des poumons fait partie intégrante de l'examen initial des patients présentant le développement d'une thrombocytopénie.

Les métastases des tumeurs trophoblastiques aux poumons sont les plus fréquentes, jusqu'à 80 %. Selon le degré de propagation, les métastases dans les poumons peuvent être déterminées sous la forme de foyers solitaires, d'ombres focales ou de métastases multiples jusqu'à une lésion totale du tissu pulmonaire.

La tomodensitométrie à rayons X est une méthode très informative pour diagnostiquer les métastases pulmonaires, les métastases OST dans les organes parenchymateux, le médiastin et l'espace rétropéritonéal, ainsi que les métastases OST dans le cerveau.

Conformément au consensus accepté par les cliniciens des centres trophoblastiques du monde, la TDM du cerveau est obligatoire pour tous les patients à haut risque de résistance à l'OT, qui présentent des métastases dans les poumons et d'autres organes.

L'imagerie par résonance magnétique est le plus souvent utilisée pour diagnostiquer les métastases du TSO dans le cerveau. La valeur diagnostique de l'imagerie par résonance magnétique est bien supérieure à la TDM, surtout lorsqu'elle est réalisée avec contraste. Tomographie par émission de positrons - nouvelle méthodeétudes chez des patients atteints de tumeurs trophoblastiques. La tomographie par émission de positrons permet de détecter des foyers tumoraux qui n'ont pas été détectés par les méthodes de recherche standard dans des observations individuelles.

Critères pour le diagnostic de "néoplasie trophoblastique":
- plateau ou augmentation du taux de β-hCG dans le sérum sanguin après retrait de la môle hydatiforme dans 3 études consécutives en 2 semaines (1, 7, 14 jours de l'étude) ;
- taux élevés de gonadotrophine chorionique humaine 6 mois ou plus après le retrait de la taupe hydatiforme ;
- vérification histologique de la tumeur Le signe le plus précoce du développement d'une tumeur trophoblastique est une augmentation du taux sérique de β-hCG lors du contrôle dynamique chez les patientes ayant des antécédents de grossesse.

Toutes les femmes souffrant de divers troubles menstruels et ayant des antécédents de grossesse doivent déterminer le taux sérique de gonadotrophine chorionique humaine !

Diagnostic différentiel
Le diagnostic différentiel de la thrombocytopénie doit être effectué dans les conditions suivantes :
- grossesse normale ;
- grossesse extra-utérine;
- avortement spontané menaçant et naissant ;
- les restes de l'œuf fœtal après avortement artificiel ;
- endométrite post-partum;
- tumeur du corps de l'utérus;
- gonflement du vagin ;
- tumeur des ovaires ;
- dysfonctionnement ovarien ;
- pneumonie;
- cancer du poumon primitif ;
- tuberculose;
- cancer primitif du rein, du foie ;
- tumeur au cerveau;
- AVC hémorragique.

L'échographie CT et une étude dynamique de la gonadotrophine chorionique sérique permettent de suspecter le développement d'une thrombocytopénie en temps opportun (le premier signe est un décalage entre le taux de gonadotrophine chorionique et l'âge gestationnel).

Chez les femmes en âge de procréer ayant des antécédents de grossesse, si des ombres focales sont trouvées dans les poumons, des tumeurs dans le cerveau, le foie, les reins et d'autres organes, il est toujours nécessaire d'exclure les tumeurs trophoblastiques en déterminant le taux sérique de gonadotrophine chorionique humaine .

Indications pour consulter d'autres spécialistes
Les indications de consultation d'autres spécialistes sont la présence de symptômes caractéristiques de la localisation tumorale extragénitale (métastases dans le système nerveux central, dans les reins, dans la paroi de l'estomac, du foie, etc.). Consultation nécessaire

La prise en charge ultérieure des patients après la fin du traitement comprend une surveillance obligatoire des indicateurs suivants :
- taux sérique de gonadotrophine chorionique humaine 1 fois en 2 semaines - les 3 premiers mois, tous les mois - jusqu'à 6 mois, 1 fois en 2 mois - jusqu'à un an ; la deuxième année - une fois tous les 2-3 mois; la troisième année - 1 fois en 6 mois;
- maintenir le ménogramme du patient (en cas d'irrégularités menstruelles - l'étude de la gonadotrophine chorionique);
- Contrôle UZKT - 1 fois en 2 mois - jusqu'à la normalisation de l'image échographique, puis - selon les indications ;
- examen radiologique des poumons - 1 fois par an;
- imagerie par résonance magnétique du cerveau (pour les patients présentant des métastases cérébrales) - 1 fois en 6 mois - pendant 2 ans.

La grossesse est autorisée 1 an après la fin du traitement - pour les patientes présentant des stades de la maladie; après 2 ans - patients atteints de stade IV.

Informations pour les patients
Il faut savoir qu'avec un traitement approprié et opportun dans un établissement spécialisé, la tuberculose est guérissable dans la grande majorité des cas, quel que soit le stade. Dans le même temps, il est possible de préserver la fonction de procréer chez les jeunes patients.

Prévoir
Le pronostic pour les patients à faible risque de résistance à la thrombocytopénie est une guérison dans 100% des cas, pour les patients à haut risque de résistance sans métastases au niveau du système nerveux central et du foie - une guérison dans 90% des cas, avec atteinte du foie et cerveau - une guérison de 50 à 80% des patients . Le taux de guérison des patients atteints de TSO récurrent est de 75 %.

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La maladie trophoblastique (TB) est une tumeur qui se développe à partir d'éléments du trophoblaste.

Épidémiologie

La tuberculose survient dans différentes régions du monde avec une fréquence variable. Aux États-Unis, il survient dans 1 grossesse sur 1200, en Asie du Sud-Est et en Amérique latine - dans 1 grossesse sur 200.

Selon le Centre russe du cancer, l'âge moyen des patients tuberculeux est de 30 ans.

Fréquence des différentes formes de tuberculose :

■ môle hydatiforme complète (PZ) - 72,2 % des cas ;

■ choriocarcinome - 17,5 % ;

■ PZ partiel - 5 % ;

■ autres formes - 5,3 %. Facteurs de risque de tuberculose :

■ âge de la mère supérieur à 40 ans ;

■ les mariages entre parents proches ;

■ apport insuffisant de vitamine A et de graisses animales provenant des aliments.

Classification

Sous le concept de maladie trophoblastique, les tumeurs suivantes sont combinées :

■ PP complet et partiel ;

■ PP invasif (destructeur) ;

■ tumeur trophoblastique au niveau du lit placentaire ;

■ choriocarcinome.

La stadification généralement acceptée des tumeurs trophoblastiques malignes selon les critères de la FIGO est présentée dans le tableau 56.9.

Étiologie et pathogenèse

La dégénérescence du trophoblaste est possible à la fois pendant la grossesse et après celle-ci. La survenue de la tuberculose est associée soit à la pathologie de l'épithélium chorionique, soit à une violation du statut immunitaire et hormonal du corps féminin.

Le dérapage kystique se développe pendant la grossesse, se caractérise par des modifications pathologiques particulières du chorion sous la forme d'une forte augmentation de la taille des villosités. Avec un PV complet, ces changements capturent l'intégralité du chorion, avec un PV partiel, seulement une partie de celui-ci.

La PZ invasive (destructrice) se caractérise par la pénétration de bulles de dérive dans l'épaisseur de la paroi utérine et la métastase vers d'autres organes :

■ vagin ;

■ poumons ;

■ cerveau ;

■ fibre paramétrique.

La tumeur trophoblastique du site placentaire survient souvent après une grossesse normale, dans 5% des cas - après PZ. Cela se produit très rarement. Dans la plupart des cas, il y a une évolution bénigne, mais dans 10 à 15 %, elle devient tumeur maligne. La tumeur est résistante à la chimiothérapie. La principale méthode de traitement est chirurgicale.

Le choriocarcinome est une tumeur maligne qui se développe à partir de l'épithélium des villosités choriales.

Dans la plupart des cas, le choriocarcinome se développe à partir de cellules taupes hydatiformes, moins souvent à partir de cellules trophoblastiques laissées dans l'utérus après un avortement ou un accouchement.

Le plus souvent, le choriocarcinome est localisé dans le corps de l'utérus, moins souvent dans la zone d'implantation pathologique - dans la trompe de Fallope, l'ovaire ou la cavité abdominale (choriocarcinome ectopique). En règle générale, le choriocarcinome est localisé dans la zone de nidation de l'œuf fœtal, a l'apparence d'une tumeur de différentes tailles, de couleur bleu-violet.

Tableau 56.9. Stadification conventionnelle de la tumeur maligne trophoblastique selon les critères FIGO

La croissance tumorale peut être exo- ou endophytique. Avec la croissance exophytique, le choriocarcinome fait saillie dans la cavité utérine.

La croissance endophytique se caractérise par l'introduction d'une tumeur dans l'épaisseur du myomètre jusqu'à la membrane séreuse de l'utérus.

Rarement, la tumeur est située dans l'épaisseur de la paroi utérine dès le début, parfois plusieurs foyers de choriocarcinome se forment.

Les cellules trophoblastiques ont la capacité de détruire les vaisseaux sanguins et de pénétrer dans leur lumière, se propageant dans tout le corps d'une femme (métastases hématogènes aux poumons, vagin, foie, cerveau). Les métastases lymphogènes sont beaucoup moins fréquentes. Une caractéristique de la tumeur est son infection précoce et sa nécrose.

Signes et symptômes cliniques

Les signes cliniques les plus caractéristiques de la PZ :

■ plus rapide que lors d'une grossesse normale, augmentation de la taille de l'utérus (ne correspondant pas au retard des menstruations) ;

■ crampes douloureuses dans le bas-ventre ;

■ saignements utérins (des villosités en forme de vésicules du chorion peuvent être trouvées dans le sang).

Développent assez souvent des toxicoses de femmes enceintes.

Cliniquement, le choriocarcinome de l'utérus se manifeste par un écoulement sanglant du tractus génital, qui survient après une PZ ou un avortement, moins souvent après l'accouchement (parfois après plusieurs années) ; élargissement de l'utérus.

Lorsque la tumeur se développe dans la membrane séreuse de l'utérus, un saignement intra-abdominal est possible.

Avec la localisation du choriocarcinome dans la trompe de Fallope, il existe de fortes douleurs dans le bas-ventre, éventuellement des saignements intra-abdominaux abondants dus à la destruction de la couverture séreuse de la trompe de Fallope.

Avec les métastases, des signes de lésions des organes correspondants apparaissent :

■ Des métastases vaginales (ganglions rouge foncé) sont découvertes à l'examen au spéculum vaginal ; avec la destruction des vaisseaux sanguins, on observe un écoulement de sang du vagin;

■ les métastases pulmonaires provoquent un essoufflement, des douleurs thoraciques, une toux accompagnée d'expectorations sanglantes ;

■ avec métastases cérébrales - mal de crâne, vomissements, parésie et autres symptômes neurologiques.

Le diagnostic minimum pour une suspicion de tuberculose comprend :

■ examen physique ;

■ détermination du niveau de la sous-unité P de la gonadotrophine chorionique (R-CG) dans le sang et l'urine ;

■ détermination du taux de P-globuline trophoblastique (TBG) dans le sérum sanguin ;

■ Échographie des organes abdominaux, y compris le petit bassin ;

■ radiographie des poumons ;

■ CT et IRM de l'abdomen et du cerveau ;

■ examen histologique d'un grattage de la cavité utérine.

Macroscopiquement, avec la dérive kystique, des villosités choriales œdémateuses fortement agrandies de différentes tailles avec un contenu transparent sont déterminées. L'examen microscopique révèle un œdème et du mucus du stroma des villosités du chorion, l'épithélium qui les recouvre est plus souvent dans un état de forte prolifération, beaucoup moins souvent - dégénérescence.

Une autre caractéristique Le dérapage PZ est une forte diminution du nombre ou même une absence totale de vaisseaux sanguins dans le stroma des villosités choriales.

Le choriocarcinome est constitué de certains éléments épithéliaux (cellules de Langhans, éléments syncytiaux). Les cellules de Langhans ont une forme polygonale, un cytoplasme léger et des noyaux en forme de bulles, dans lesquels on trouve souvent des figures mitotiques. Les éléments syncytaux sont une masse de cytoplasme contenant des noyaux.

Diagnostic différentiel

Si une ZP et un choriocarcinome sont suspectés, un diagnostic différentiel doit être effectué avec les conditions suivantes :

■ fausse couche incomplète ;

■ rétention de parties de l'œuf fœtal dans l'utérus après un avortement ;

■ polype placentaire.

En cas de lésion du choriocarcinome des trompes de Fallope, il est nécessaire de faire un diagnostic différentiel avec une grossesse extra-utérine.

Skid à bulles (complet et partiel)

La dérive kystique doit être immédiatement retirée de l'utérus.

Le choix de la méthode dépend largement de l'âge gestationnel/de la taille de l'utérus.

Appliquer:

■ grattage ;

■ ablation digitale suivie d'une aspiration du contenu de la cavité utérine ;

■ déclenchement médical du travail avec appareil génital prêt à l'emploi ;

■ césarienne(en cas d'inefficacité des tentatives d'expulsion de PZ avec des méthodes médicales, avec une grande taille de l'utérus et des saignements avec un col fermé).

Taupe hydatiforme invasive

La ZP invasive ne peut être diagnostiquée que par un examen histologique de l'utérus retiré. Son traitement est effectué selon des schémas similaires à ceux des patients atteints de choriocarcinome de l'utérus.

Choriocarcinome

La prévention du choriocarcinome consiste en un traitement rationnel de la PZ avec l'utilisation d'une chimiothérapie adjuvante selon les indications :

■ une augmentation du niveau de c-CG et de TBG détectée dans l'une des trois études en 1 mois ;

■ manifestations cliniques de la progression de la tuberculose (le cycle menstruel n'est pas rétabli, la taille de l'utérus augmente).

Le traitement des patients atteints de choriocarcinome peut inclure :

■ traitement chirurgical (extirpation de l'utérus avec ou sans appendices) ;

■ radiothérapie ;

■ chimiothérapie.

Traitement chirurgical

Indications pour le traitement chirurgical:

■ saignements utérins mettant en jeu le pronostic vital de la patiente ;

■ la menace de destruction de la paroi utérine par une tumeur ;

■ inefficacité de la chimiothérapie.

Radiothérapie

La radiothérapie en association avec la chimiothérapie peut être utilisée comme méthode supplémentaire de traitement des métastases dans les tissus paramétriques et le cerveau (irradiation à distance) et dans le vagin (irradiation intracavitaire).

Chimiothérapie

La chimiothérapie est l'une des méthodes les plus courantes de traitement du choriocarcinome, utilisée à la fois en monothérapie et comme l'un des éléments d'un traitement combiné.

La chimiothérapie des tumeurs trophoblastiques est réalisée jusqu'à la disparition de tous les signes cliniques, la normalisation du taux de β-CHG dans le sérum sanguin, en l'absence de vestiges tumoraux ou de ses métastases (selon des études échographiques et radiographiques). Après avoir atteint ces critères, la chimiothérapie ne s'arrête pas, 3 autres cures prophylactiques sont prescrites selon les mêmes schémas et aux mêmes intervalles.

Le choix du schéma thérapeutique est effectué en fonction de la détermination du risque de développer une résistance tumorale à la chimiothérapie selon l'échelle de l'OMS (tableau 56.10).

Tableau 56.10. Score OMS pour déterminer le risque de résistance tumorale à la chimiothérapie

Le score total est déterminé en additionnant le score de chaque prédicteur :

■ moins de 5 points - le risque de développer une résistance tumorale à la chimiothérapie est faible ;

■ 5-7 points - risque modéré de développer une résistance tumorale à la chimiothérapie ;

■ plus de 8 points - risque élevé de résistance tumorale à la chimiothérapie.

A faible risque, la monochimiothérapie peut être pratiquée :

Avec modéré et risque élevé le développement d'une résistance tumorale à la chimiothérapie ou l'inefficacité de la monochimiothérapie, la polychimiothérapie doit être réalisée selon les schémas suivants :

Dactinomycine goutte à goutte IV 0,5 mg, le 1er et le 2ème jour

Méthotrexate goutte à goutte IV 100 mg/m2, puis goutte à goutte IV en perfusion de 12 heures 200 mg/m2, le jour 1

Vincristine IV goutte à goutte 1 mg/m2, le 8ème jour

Cyclophosphamide goutte-à-goutte IV en perfusion de 30 minutes 600 mg/m2, le 8e jour

Bléomycine goutte à goutte IV ou IM 30 mg 1 r/semaine, 12 semaines

E.K. Ailamazyan, O.I. Stepanova, S.A. Selkov, DI. Sokolov

Institut de recherche en obstétrique et gynécologie. AVANT QUE. Otta SZO RAMS, Saint-Pétersbourg, Fédération de Russie

Cellules du système immunitaire maternel et cellules trophoblastes : "collaboration constructive" pour atteindre un objectif commun

La revue présente les données actuelles sur les changements dans les propriétés morphofonctionnelles du trophoblaste pendant la grossesse, l'effet des cytokines produites par les cellules du microenvironnement, incl. les leucocytes maternels, sur l'état fonctionnel du trophoblaste ; les caractéristiques de l'interaction du trophoblaste avec les cellules du système immunitaire de la mère pendant la grossesse physiologique et pendant la grossesse compliquée de prééclampsie sont décrites. Ce travail a été soutenu par la subvention du président de la Fédération de Russie n° NSh-131.2012.7, subvention RFBR n° 13-04-00304A.

Mots clés : trophoblaste, cytokines, lymphocytes, cellules NK, macrophages, prééclampsie.

(Bulletin de RAMN. 2013; 11:12-21)

Introduction

La grossesse est un exemple unique de la coexistence de tissus d'origine génétique différente dans un même organisme. L'implantation de blastocystes est le résultat d'interactions intercellulaires de cellules trophoblastiques avec l'endomètre de l'utérus. Les cellules trophoblastiques fœtales en contact avec les tissus du corps de la mère se différencient en différentes populations de cellules trophoblastiques, remplissent diverses fonctions au cours du développement du placenta et sont influencées par les cellules du système immunitaire qui sont présentes en excès pendant la grossesse dans la caduque et le placenta.

Les cellules du système immunitaire de la mère jouent rôle important dans la formation de la tolérance immunologique dans le système mère-fœtus, la préparation de l'endomètre pour l'implantation du blastocyste, l'établissement du contact entre le blastocyste et l'endomètre de l'utérus, la formation du placenta et la fourniture ultérieure d'un fonctionnement adéquat du placenta et la protection du fœtus contre les agents pathogènes. L'étude du développement du placenta humain est associée à l'inaccessibilité du matériel, à la complexité de la reproduction des processus se produisant in vivo dans des conditions in vitro. À l'heure actuelle, certaines connaissances ont été accumulées sur les schémas de développement des cellules trophoblastes et la participation des cellules du système immunitaire à la formation du placenta et des interactions.

E.K. Ailamazyan, O.I. Stepanova, S.A. Selkov, DI. Sokolov

FAIRE. Institut de recherche d'Ott en obstétrique et gynécologie Branche nord-ouest de l'Académie russe de médecine

Sciences, st. Saint-Pétersbourg, Fédération de Russie

Cellules du système immunitaire de la mère a^ Cellules trophoblastiques : coopération constructive dans l'intérêt de la réalisation de l'objectif commun

Dans la présente revue on cite les données modernes sur le changement des propriétés morpho-fonctionnelles du trophoblaste pendant la grossesse, ainsi que sur l'influence des cytokines produites par les cellules du microenvironnement, y compris les leucocytes de la mère, sur l'état afonctionnel du trophoblaste. Les caractéristiques de l'interaction entre le trophoblaste et les cellules immunitaires de la mère sont décrites au cours de la grossesse physiologique et au cours de la grossesse compliquée par la prééclampsie. Mots clés : trophoblaste, cytokines, lymphocytes, cellules tueuses naturelles, macrophages, prééclampsie.

(Vestnik Rossiiskoi Akademii Meditsinskikh Nauk - Annales de l'Académie russe des sciences médicales. 2013; 11:12-21)

ENJEUX ACTUELS EN OBSTÉTRIQUE-GYNÉCOLOGIE

avec des cellules trophoblastiques. Avec certaines pathologies de la grossesse, par exemple la prééclampsie, il existe une perturbation locale du fonctionnement des cellules trophoblastiques et des cellules du système immunitaire, cependant, ce domaine de connaissance reste insuffisamment étudié.

Modifications des propriétés morphofonctionnelles du trophoblaste pendant la grossesse

Après adhésion du blastocyste à l'endomètre, la différenciation des cellules du trophoectoderme commence, donnant naissance à 2 types de cellules trophoblastes - syncytio- et cytotrophoblaste (Fig.), qui diffèrent par leurs caractéristiques morphologiques et fonctionnelles (Tableau 1). L'arbre villeux a une gaine externe de syncytiotrophoblaste qui protège le cytotrophoblaste du contact direct avec le sang maternel. Le cytotrophoblaste villeux est considéré comme une source de cellules souches trophoblastiques nécessaires à la croissance et à la régénération du trophoblaste, assure la reconstitution des cellules aux propriétés invasives. Les cellules cytotrophoblastiques constituent la majeure partie du placenta formé au cours du premier trimestre de la grossesse. Le syncytiotrophoblaste est une structure multinucléée unique qui recouvre les cellules fœtales et est la première à pénétrer dans l'utérus. Syncytiotrophoblaste

contient grand nombre granules lysosomales avec des enzymes hydrolytiques, n'a pas de fonction proliférative et se développe aux dépens des cellules cytotrophoblastiques situées dans la cavité interne du blastocyste.

Les cellules syncytiotrophoblastes remplissent une fonction trophique jusqu'à ce que le type hématotrophique de nutrition des cellules fruitières soit établi, et remplissent également des fonctions telles que l'échange d'oxygène et de nutriments entre le corps de la mère et le fœtus, l'excrétion de métabolites, la synthèse d'hormones et la formation de tolérance immunologique.

Le principal élément structurel du placenta en développement sont les villosités. Les villosités peuvent être lâches et attachées à la caduque de l'utérus. Les villosités fixes sont appelées villosités d'ancrage (voir Fig.) et les structures à la base de leur connexion avec l'endomètre sont appelées colonnes trophoblastiques. La localisation spatiale des cellules trophoblastiques détermine le sens de leur différenciation : dans les villosités lâches, le cytotrophoblaste se différencie en un syncytiotrophoblaste, et dans les villosités d'ancrage, en un cytotrophoblaste extravilleux (extravilleux) aux propriétés invasives (voir Fig.). Le contact avec la surface adhésive stimule également la prolifération des cellules cytotrophoblastiques. Les cellules des cellules cytotrophes extravilleuses se propagent à partir des colonnes trophoblastiques.

Intervilleux

Villosités du premier trimestre de grossesse

Villus du premier trimestre

grossesse

Riz. A. Types de trophoblaste : I - cytotrophoblaste ; II - syncytiotrophoblaste ; III - trophoblaste endovasculaire ; IV - trophoblaste interstitiel (selon P. Kaufmann, 2003). B. La structure des villosités aux I et III trimestres de la grossesse (selon M. Mori et al., 2007). Noter. * - capillaires de fruits, STB - syncytiotrophoblaste, CTB - cytotrophoblaste.

Tableau 1. Expression des récepteurs et sécrétion de cytokines par diverses sous-populations de cellules trophoblastiques

Sous-population de cellules trophoblastiques Expression de récepteurs pour les cytokines Expression de molécules d'adhésion Sécrétion de cytokines

Syncytiotrophoblaste VEGFR-1, IFN yR1, IFN yR2, LIFR Aucune donnée disponible IL 10, SDF-1 , IL 4, CSF-1, TNF a, IL 1p, VEGF, VEGF-C

Cytotrophoblaste VEGFR-1, IFNyR1, LIFR, IL 10R, IL 4R, CXCR4, IGF1R E-cadhérine, a6p4 IL 10, SDF-1, IFNy, IL 1p, IL 4, III II, VEGF, GFVEGF-C

Colonnes de cytotrophoblastes IFN yR1, IFN yR2 avp6, PECAM-1 , a1P1, a5b1 et a?b1 IGF II, VEGF

Cytotrophoblaste endovasculaire LIFR, bFGFR afc ^3 VCAM-1, PECAM-1 VEGF-C

Cytotrophoblaste interstitiel LIFR Aucune donnée disponible VEGF-C

Trophoblaste extravilleux CCR1 (récepteur MCP-1), VEG-FR-1, IFN yR1, LIFR, CXCR4 a5, a1P1, a5P1, vP3 et VCAM-1 VEGF, SDF-1, TGFp2, RANTES, IGF-I, IGF-II

VESTNIK RAMN /2013/ N° 11

blast, parmi lesquels on distingue 2 types de cellules : le trophoblaste interstitiel migrant dans le stroma de l'endomètre, et le trophoblaste endovasculaire migrant le long de la lumière des vaisseaux utérins. Le trophoblaste invasif extravilleux exprime des taux élevés de métalloprotéinases matricielles (MMP) 2, 3, 9 et de cathepsine. Le trophoblaste interstitiel peut former des structures séparées - des cellules géantes (ou des groupes de cellules) dans le stroma de l'endomètre de l'utérus, ayant un phénotype invasif et représentant la dernière étape de différenciation du trophoblaste interstitiel. Le trophoblaste interstitiel exprime le LIFR (récepteur du facteur inhibiteur de la leucémie), lui permettant de migrer dans la caduque. Le trophoblaste endovasculaire est impliqué dans le remodelage des artères spiralées utérines, remplaçant la paroi endothéliale des vaisseaux. Ce processus s'accompagne de l'expression de molécules d'adhésion caractéristiques des cellules endothéliales (EC) par des cellules cytotrophoblastiques endovasculaires (voir tableau 1), du remplacement des EC vasculaires par des cellules trophoblastiques en raison de l'induction de l'apoptose des EC médiée par Fas et TRAIL, de l'induction de Fas- et les cellules musculaires lisses vasculaires à médiation par l'apoptose TRAIL, qui contribuent à la vasodilatation des vaisseaux utérins et à l'augmentation du flux sanguin maternel vers le trophoblaste.

Au troisième trimestre de la grossesse, le type terminal de villosités trophoblastiques prédomine. La couche de cytotrophoblastes des villosités s'amincit (voir Fig.), cependant, sa continuité dans tout le volume des villosités n'est pas perturbée. Le syncytiotrophoblaste prévaut en termes de volume cellulaire sur le cytotrophoblaste, contacts avec le sang maternel, formant une membrane vasculo-syncytiale. Dans le même temps, les cellules cyto- et, dans une moindre mesure, les syncytio-trophoblastes sont sensibles à l'apoptose.

Un rôle important dans l'adhésion et l'implantation du blastocyste, la pénétration du trophoblaste dans l'endomètre et le développement du placenta est joué par les molécules d'adhésion, les intégrines, les cadhérines, les sélectines. La E-cadhérine est exprimée sur cellules épithéliales et les cellules de blastocyste et effectue une adhésion intercellulaire par liaison homophile. Avec la participation de la molécule E-cadhérine, l'adhésion du blastocyste à l'endomètre se produit. Cette molécule est un marqueur caractéristique des cellules cytotrophoblastiques du placenta. L'expression de la E-cadhérine diminue à mesure que la différenciation du cyto- au syncytiotrophoblaste se produit. Lors de la différenciation du cytotrophoblaste en cellules invasives du trophoblaste extravilleux, la E-cadhérine cesse également d'être exprimée par le trophoblaste, ce qui s'accompagne d'une augmentation de l'expression de l'intégrine a5 sur les cellules cytotrophoblastes et d'une augmentation du caractère invasif des cellules cytotrophoblastes. Aussi, les intégrines a3, a5, P1, P35, exprimées par le trophectoderme, sont impliquées dans l'adhésion du blastocyste. Les ligands d'intégrine dans l'endomètre sont des composants de la matrice intercellulaire. Les intégrines aurs et aur5 sont des récepteurs de la vitronectine, a4P1 et a5P1 sont des récepteurs de la fibronectine. Les intégrines a3P1, a1P1, a2P1 se lient au collagène. L'intégrine a6P4 a une affinité pour la famille des protéines laminine. Selon le stade de différenciation des cellules trophoblastes, leur expression d'intégrines (voir tableau 1) caractérise la modification de leur activité invasive due à des changements de liaison spécifique aux composants de la matrice extracellulaire. Ainsi, à mesure que les cellules cytotrophoblastiques se différencient en un cytotrophoblaste extravilleux invasif, l'intensité de l'activité à leur surface diminue.

l'expression des complexes d'intégrines a6P4 avec une augmentation simultanée du niveau d'expression de a1P1, a5P1. L'expression de l'intégrine a5P1 par les cytotrophoblastes est corrélée négativement avec l'activité migratoire du trophoblaste. Les cellules cytotrophoblastiques à la base de la colonne sont caractérisées par l'expression d'aurb et de PECAM-1. Il existe également des informations sur l'expression des intégrines a1P1, a5P1 et a2P1 par les cellules de la colonne. Dans des conditions in vitro, il a été montré que le cytotrophoblaste des colonnes exprime les intégrines a1, a5, P1. La sécrétion de laminine et de fibronectine par les cellules des colonnes de cytotrophoblastes dans des conditions in vitro a été notée, ce qui favorise l'adhésion lors de la liaison aux intégrines exprimées par l'endomètre utérin. Le cytotrophoblaste extravilleux est caractérisé par l'expression des molécules d'intégrine aur3 et VCAM-1, qui déterminent l'invasivité.

Différentes populations de cellules trophoblastiques produisent des cytokines (voir Tableau 1) : interleukines (IL) 1, 4, 6, 8, 10, 11, facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF), interféron (IFN) y, nécrose tumorale factor (TNF) a, transforming growth factor (TGF) p , vascular endothelial growth factor (VEGF), ainsi que SDF-1, IGF, RANTES, qui assurent la régulation auto- et paracrine de l'invasion des trophoblastes. De plus, le trophoblaste est l'une des principales sources d'enzymes MMP-2, -3, -9 et de cathepsine dans le placenta, qui assurent la destruction de la matrice extracellulaire lors de l'invasion. Avec le développement de la grossesse, le pouvoir invasif du cytotrophoblaste diminue. En fin de grossesse, le cytotrophoblaste extravilleux se caractérise par une diminution de la sécrétion de MMP.

Les cytokines, facteurs de croissance et enzymes sécrétés dans le placenta par les cellules du trophoblaste, cellules du placenta et de la caduque, ont un effet para- et autocrine sur l'activité fonctionnelle du trophoblaste et leur interaction avec les cellules du microenvironnement. Ces interactions sous-tendent le contrôle du développement placentaire et le maintien de la tolérance immunologique dans le système mère-fœtus.

Effet des cytokines sur l'état fonctionnel du trophoblaste

Les cytokines sécrétées par les cellules du microenvironnement dans la zone de contact utéroplacentaire affectent l'état fonctionnel des cellules trophoblastiques (tableau 2). Les cellules endométriales sécrètent les cytokines HGF, bFGF, GM-CSF, IL 1p, 6, 8. Lors de l'implantation, la sécrétion d'IL 6 par l'endomètre est augmentée. Les cellules décidues NK (dNK) produisent IFNy, IL 1p, 6, 8 ; IP-10, MIP-1a, GM-CSF, PlGF, CSF-1, TNF a, TGF p, facteur inhibiteur de la leucémie (LIF), angiopoïétines-1 et -2 (Ang-1, Ang-2), VEGF- C . Les macrophages déciduaux sécrètent IFNy, IL 1, 6, 10, VEGF, PlGF, angiopoïétines, MMP. Les macrophages placentaires sécrètent le facteur de stimulation des colonies de macrophages (M-CSF), VEGF, IL 1, 6, 8, 10, MCP-1, HGF. Les lymphocytes T déciduaux produisent le CSF-1, le TNF a, l'IFN y, le TGF p1, le LIF.

Le processus d'implantation dépend en grande partie de la sécrétion d'IL 1p, qui est l'une des premières cytokines impliquées dans l'interaction de l'endomètre et du blastocyste lors de l'invasion. L'IL 1p améliore l'adhésivité de l'endomètre en stimulant l'expression de l'intégrine P3 par ces cellules. Également une cytokine importante au stade de l'implantation, de l'invasion et de la décidualisation de l'endomètre

ENJEUX ACTUELS EN OBSTÉTRIQUE-GYNÉCOLOGIE

Tableau 2. Effet de certaines cytokines sur l'activité fonctionnelle des cellules trophoblastes

Cytokine Source de cytokine Effet de la cytokine sur les fonctions des cellules trophoblastes

IL 1p Endomètre, cytotrophoblaste, macrophages déciduaux, syncytiotrophoblaste, cytotrophoblaste, macrophages placentaires, lymphocytes T CD8+ déciduaux Stimule l'invasion, la migration

IL 6 Cytotrophoblaste, endomètre, macrophages déciduaux, macrophages placentaires, lymphocytes T CD8+ déciduaux Stimule la migration

TNF a Macrophages, trophoblastes, lymphocytes T CD8+ déciduaux Diminue la viabilité ; inhibe la migration

IFN dans les macrophages déciduaux, les cellules dNK, les lymphocytes T CD8+ déciduaux Inhibe la migration

IL 12 Macrophages, cellules dendritiques, lymphocytes T CD8+ déciduaux Inhibe l'invasion, stimule la production d'IFN dans

Cellules TGF p dNK, trophoblaste Inhibe la différenciation des villosités en syncytiotrophoblaste et stimule la formation de structures d'ancrage, inhibe la migration

IL 11 Endomètre (maximum après implantation), cytotrophoblaste Inhibe la migration, stimule la migration

IL 10 Macrophages déciduaux, macrophages placentaires, trophoblastes, lymphocytes T CD8+ déciduaux Maintient la viabilité, inhibiteur autocrine de la production de MMP-9, inhibe l'invasion

IL 4 Trophoblaste, cellules endothéliales fœtales, lymphocytes T En association avec le TNF a, stimule la production de lymphopoïétine stromale thymique, qui stimule la prolifération et l'invasion du trophoblaste

IL 13 Cytotrophoblaste et syncytiotrophoblaste du premier trimestre de la grossesse, lymphocytes T activés Aucune donnée

LIF Endomètre, trophoblaste Stimule la prolifération et la migration

HGF Endomètre Action anti-apoptotique, stimule la migration, la prolifération, l'invasion

Trophoblaste EGF, caduque Effet anti-apoptotique sur les cellules cytotrophoblastiques, stimule la différenciation, la migration, la prolifération, l'invasion des cellules trophoblastiques

IGF-I, IGF-II Fibroblastes, cytotrophoblaste extravilleux, cytotrophoblaste invasif Stimule la différenciation des cellules trophoblastes ; prolifération, migration et invasion, réduit l'expression de l'a5P, trophoblastome

Trophoblaste SDF Soutient la viabilité, stimule la prolifération et la migration

PDGF Cellules endothéliales, monocytes Stimule la prolifération

bFGF Trophoblaste, endomètre, cellules endothéliales Stimule la différenciation et la prolifération

PlGF Macrophages déciduaux, trophoblastes, cellules endothéliales lorsqu'elles sont activées Soutient la viabilité, la prolifération

VEGF-A Macrophages déciduaux, macrophages placentaires, trophoblastes, cellules endothéliales Stimule la prolifération, stimule l'expression des intégrines aura,

Cellules VEGF-C dNK, trophoblaste Augmente la résistance contre la cytotoxicité des cellules NK

GM-CSF Trophoblaste, grands lymphocytes granulaires de l'endomètre Stimule la différenciation des cellules trophoblastes ; prolifération

M-CSF (CSF-1) Macrophages placentaires et déciduaux, syncytiotrophoblaste, cellules NK déciduales Stimule la différenciation des cellules trophoblastes en syncytiotrophoblaste

MCP-1 Macrophages placentaires et déciduaux, trophoblaste Aucune donnée disponible

IP-10 Cellules stromales endométriales, monocytes Stimule la migration

IL 8 Endomètre, macrophages placentaires et déciduaux, cellules endothéliales, lymphocytes T CD8+ déciduaux Stimule la migration, la viabilité, l'expression des intégrines a1 et p5, la production et l'invasion de MMP

est FRV. Le LIF est impliqué dans la stimulation de l'implantation, incl. grâce à une sécrétion accrue de prostaglandine E2, qui favorise l'adhésion des blastocystes et une décidualisation supplémentaire. Au cours du premier trimestre de la grossesse, tous les types de cellules trophoblastiques expriment le récepteur LIF. L'expression du LIF lui-même est notée dans l'endomètre. L'invasion des cellules trophoblastiques est favorisée par EGF, HGF.

Le maintien de la viabilité des cellules trophoblastiques est favorisé par IL 10 et PlGF, IL 1p - indirectement, en stimulant la sécrétion d'IL 8 par l'endomètre, ainsi que par SDF, procurant un effet anti-apoptotique. Le TNFa a inhibé la croissance de la culture de cellules de trophoblastes primaires, tandis que Jeg-3 n'a eu aucun effet sur la culture de cellules de choriocarcinome. L'EGF inhibe l'apoptose

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cytotrophoblaste et n'affecte pas la viabilité du syncytiotrophoblaste. HGF interfère avec l'apoptose des cellules trophoblastiques.

La différenciation des cellules trophoblastiques est contrôlée par les cytokines EGF, GM-CSF, bFGF. Il a été constaté que les facteurs EGF, hCG, M-CSF, GM-CSF, IGF-I stimulent la différenciation du cytotrophoblaste vers le cytotrophoblaste villeux, tandis que le TGF p favorise la formation de structures d'ancrage du trophoblaste. Le LIF favorise la formation de syncytiotrophoblaste à partir de cytotrophoblaste.

Les cytokines HGF, EGF, IL 11, LIF, SDF, IL 1p, IL 6, IP-10 (CXCL10), IL 8 ont un effet stimulant sur la migration des trophoblastes. Au contraire, l'IFN y , le TGF p , le TNF et in vitro l'IL 11 ont un effet inhibiteur sur la migration des trophoblastes. IGF-I stimule la migration des trophoblastes, incl. par l'induction de l'internalisation a5P1. La prolifération des cellules trophoblastiques est stimulée par EGF, HGF, VEGF, PlGF, LIF, GM-CSF, PDGF, bFGF, SDF.

Les cytokines contrôlent également l'activité sécrétoire des cellules trophoblastes. IL 6 stimule leur production de MMP-2 et -9 , HGF ; le TNF a augmente la production de collagénases par les trophoblastes ; Le M-CSF stimule également la production de MMP-9. Le TNF a améliore la sécrétion de VEGF par les trophoblastes, ce qui aide à maintenir la viabilité et l'activité fonctionnelle des cellules trophoblastiques au cours du premier trimestre de la grossesse. L'IL 1p stimule la sécrétion de MMP-9 et de LIF par les trophoblastes. À son tour, l'effet du LIF sur le trophoblaste stimule la sécrétion d'un inhibiteur tissulaire des métalloprotéinases matricielles (TIMP) -1 et -2, qui peut inhiber l'invasion du trophoblaste. L'IFNy supprime la production de MMP-2 par les trophoblastes. Les conditions in vitro ont montré que l'IL 12 a un effet suppresseur sur la sécrétion de MMP-2 et -9 par les cellules de choriocarcinome et un effet stimulant sur la production de TIMP-1, mais le mécanisme de cet effet reste incertain. Le TGFβ peut également être impliqué dans l'inhibition de la prolifération et de l'invasion des trophoblastes en raison de la stimulation du TIMP et d'une diminution de l'activité de la MMP-9. En raison de l'effet susmentionné, le TGF p peut être l'un des médiateurs des troubles d'invasion des trophoblastes dans la prééclampsie.

A l'heure actuelle, les mécanismes de basculement de l'expression des intégrines par les cellules trophoblastes lors de leur différenciation restent insuffisamment étudiés. Il a été montré que l'expression de a5, a1 et HLA-G est associée à l'expression de IL 1p , ce qui peut indiquer l'implication de cette cytokine dans la différenciation des trophoblastes. Sur les trophoblastes TCL-1 et Jeg-3, la participation du TNF a et du VEGF à l'augmentation du niveau d'expression des intégrines avP3 par les trophoblastes a été prouvée. Il a été découvert que le VEGF stimule l'activité d'agrégation d'avP3. L'intégrine avP3 est généralement exprimée sur les EC, mais lors de la différenciation des colonnes de cytotrophoblastes extravilleux en trophoblastes endovasculaires, son expression est un mécanisme important dans le remodelage des artères spiralées, en particulier dans la formation de jonctions entre les EC des artères spiralées utérines et les trophoblaste envahissant. Il a été établi que le LIF inhibe l'expression de l'ARNm de l'intégrine P4 dans la culture primaire de cellules trophoblastiques, ce qui peut indiquer un effet stimulant du LIF sur la différenciation des trophoblastes en cytotrophoblaste invasif. Avec la participation du TGF p, il y a une augmentation de l'expression de l'intégra-

new a1, a5, ay, déterminant son effet inhibiteur sur la migration des trophoblastes.

Les principaux producteurs de cytokines dans la zone de contact utéro-placentaire sont les cellules du système immunitaire, tant du côté de la mère que du côté du fœtus. Il a été établi que 40% des cellules de la caduque sont représentées par des leucocytes maternels. Parmi ceux-ci, jusqu'à 70 % sont des cellules NK, 20 à 30 % sont des macrophages et jusqu'à 10 % sont des cellules T. Ces cellules contrôlent la décidualisation de l'endomètre et l'activité fonctionnelle du trophoblaste non seulement par la production de cytokines, mais également par des interactions ligand-récepteur.

Interaction du trophoblaste avec les cellules du système immunitaire

Les cellules du système immunitaire maternel jouent un rôle important dans la différenciation et l'invasion des cellules trophoblastiques dans l'endomètre maternel. Les cellules NK déciduales et les macrophages sont situés le long des artères spirales utérines et sont les principales sources de cytokines dans la caduque utérine. Il a été montré que, malgré la capacité des cellules NK à sécréter les cytokines IFN y, TNF a et TGF p, qui inhibent l'invasion des trophoblastes, les facteurs de sécrétion des cellules NK déciduales peuvent stimuler la migration du trophoblaste extravilleux, par exemple, en raison de IL 1p, 6, 8, IP-10, L.I.F. De plus, les cellules NK déciduales stimulent la sécrétion de MMP-9 par les trophoblastes et réduisent le niveau d'apoptose des cellules trophoblastiques. Cependant, d'autres molécules sécrétées par le trophoblaste sont probablement également impliquées dans le contrôle de la sécrétion de cytokines par les cellules NK (celles-ci restant à ce jour incertaines). Ainsi, il a été trouvé que le contact des cellules NK du sang périphérique avec les cellules trophoblastes réduit l'expression du TNF a intracellulaire par les cellules NK, mais cet effet est indépendant de l'expression de la molécule du locus HLA-G. Les cellules NK décidues ont une capacité accrue à sécréter de l'IFNy par rapport aux cellules NK sanguines. La sécrétion d'IFNy par les cellules NK et les macrophages inhibe la migration des trophoblastes, limitant sa pénétration dans l'endomètre. Cet effet est particulièrement important au troisième trimestre de la grossesse et contribue à l'inhibition de l'invasion des trophoblastes. L'effet inhibiteur de l'IFNy sur l'invasion des trophoblastes dans la caduque est dû à une diminution de l'activité des MMP-2 et -9.

Les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques de la caduque sécrètent l'IFN y, l'IL 1, 2, 6, 8, 10, 12 et le TNF a et participent ainsi à la régulation de l'invasion des trophoblastes. Sur le dates ultérieures Grossesse L'IFN y et le TNF a sécrétés par les lymphocytes T CD8+ sont impliqués dans la limitation de l'invasion des trophoblastes. Les effets cytotoxiques des lymphocytes T CD8+ sur les cellules fœtales contribuent également à limiter la migration et l'invasion des trophoblastes.

Les lymphocytes T CD4+ de la caduque assurent la fonction de maintien de la tolérance immunologique au cours de l'évolution physiologique de la grossesse. Indirectement (via les cellules dendritiques), les lymphocytes T CD4+ peuvent contrôler l'activité des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques dans la caduque pendant la grossesse physiologique. Le contenu des cellules T-régulatrices dans la caduque est beaucoup plus élevé que dans l'endomètre des femmes non enceintes, et dans le sang périphérique, au contraire : le contenu

ENJEUX ACTUELS EN OBSTÉTRIQUE-GYNÉCOLOGIE

Il y a plus de cellules T régulatrices chez les femmes non enceintes que chez les femmes enceintes. Ceci indique la migration prédominante des cellules T-régulatrices dans la caduque pendant la grossesse. Au contact des cellules trophoblastes in vitro, une activation spécifique des cellules T-régulatrices CD8+ a été démontrée. Les lymphocytes T-régulateurs CD8 + activés à la suite d'une interaction avec le trophoblaste ont les propriétés d'une sécrétion accrue d'IL 10, d'une absence de sécrétion d'IFN γ et de TGF β, d'une expression élevée de CD28 et d'une absence d'expression de FasL. De plus, ils n'ont pas d'activité cytotoxique. Leur action peut viser à corriger la réponse immunitaire dépendante des anticorps pendant la grossesse. Les cellules T-régulatrices (CD4+ et CD8+) jouent en général un rôle important dans le maintien de la tolérance maternelle au fœtus par la sécrétion d'IL 10 et de TGF p , qui réduisent la cytotoxicité des lymphocytes T CD8+ et des cellules NK contre les cellules trophoblastes, augmentant leur viabilité. . L'activité de ces cellules est particulièrement élevée au cours du premier trimestre de la grossesse lors de l'implantation du blastocyste dans l'endomètre de l'utérus.

Les macrophages décidus, étant l'une des sources d'IL 10, et également en raison de la production accrue de CCL18, CD209, IGF-1 au cours du premier trimestre de la grossesse, contribuent à la formation d'une tolérance immunologique. De plus, les macrophages placentaires stimulent la croissance et la différenciation du trophoblaste.

Le placenta est un exemple unique de la tolérance immunologique des cellules maternelles aux tissus fœtaux semi-allogéniques. Les mécanismes de mise en place de la tolérance immunologique au cours de la grossesse physiologique et pathologique restent à ce jour insuffisamment étudiés, bien que la participation de certaines molécules à ces processus ait été démontrée. L'un des mécanismes d'induction de la tolérance immunologique au cours de la grossesse est la production d'une molécule non classique du locus HLA-G par les trophoblastes. À la suite de l'épissage alternatif, 4 isoformes membranaires des molécules du locus HLA-G et 3 solubles sont formées. Il a été montré que l'effet du LIF contribue à augmenter l'expression de la molécule du locus HLA-G par les cellules trophoblastes. Une caractéristique importante des formes solubles de molécules est la dimérisation, car il a été démontré que les dimères sont plus actifs que la forme monomère de la molécule. Toutes les isoformes ont le même but fonctionnel. L'expression de HLA-G sur le trophoblaste est stimulée par l'action de la progestérone, IL 10. Les récepteurs des molécules du locus HLA-G sont exprimés sur les cellules NK, les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques et les lymphocytes T CD4+, les monocytes/macrophages, cellules dendritiques. La molécule du locus HLA-G inhibe l'activité cytotoxique et proliférative des cellules NK, des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques, stimule la formation de cellules T régulatrices, affecte la maturation et la fonction des cellules présentatrices d'antigène. Lorsqu'elles interagissent avec le trophoblaste par l'intermédiaire des molécules du locus HLA-G, les cellules dendritiques réduisent l'expression des molécules costimulatrices, augmentent la sécrétion d'IL 6 et 10, réduisent la sécrétion d'IL 12 et de TNF a et favorisent la différenciation des T- cellules régulatrices. Sur les cellules dendritiques elles-mêmes, on a également noté l'expression des molécules du locus HLA-G, qui est renforcée par l'action de l'IL 10 dont la production au cours de la grossesse physiologique par les macrophages déciduaux est augmentée. L'expression accrue des molécules du locus HLA-G par les cellules dendritiques contribue à la formation de

tolérance logique. Il a été établi que la molécule du locus HLA-G est capable de stimuler la sécrétion des cytokines IFN y, G-CSF, IL 1, 6, 8 par les cellules NK déciduales et IL 1, 6, 8 et TNF a par les macrophages déciduaux, et réduire la sécrétion de TNF a par les cellules NK. Étant donné que la sécrétion des cytokines susmentionnées lors de l'implantation et du premières dates la grossesse détermine la pénétration du trophoblaste dans l'endomètre et le développement du placenta, des macrophages et des cellules NK peut contribuer à l'invasion du trophoblaste en présence de HLA-G. La forme soluble de HLA-G sécrétée par le trophoblaste stimule la prolifération des dNK. Sur les lymphocytes T, la forme soluble de HLA-G a un effet inhibiteur, supprimant préférentiellement l'activité des cellules CD8+ par rapport aux cellules CD4+ et favorisant ainsi la sécrétion d'un spectre anti-inflammatoire de cytokines.

Un autre mécanisme de formation de la tolérance immunologique vis-à-vis des cellules fœtales est l'expression de la molécule CD200 par les cellules trophoblastes. Les 4 isoformes connues de CD200R sont exprimées dans le placenta. Interaction de CD200 avec les récepteurs CD200R exprimés incl. sur les cellules dendritiques, favorise la différenciation de ces dernières, conduisant à l'induction d'une tolérance par la formation d'un pool de cellules T-régulatrices. Aussi, la présence de CD200 sur le trophoblaste détermine l'activation prédominante des lymphocytes de type Th2, ce qui contribue au développement physiologique de la grossesse.

Les molécules de la famille des récepteurs B7 sont impliquées dans la formation d'une réponse immunitaire adaptative et la formation d'une tolérance immunologique lors de la transplantation tissulaire, ainsi que pendant la grossesse. Dans le placenta, en particulier dans le cytotrophoblaste villeux et extravilleux, ainsi que dans le syncytiotrophoblaste, on note une forte expression de la molécule B7-H1 (PD-L1, CD274) tout au long de la grossesse. L'expression de B7-H1 par les trophoblastes est plus élevée dans les trimestres II et III de la grossesse par rapport à I. L'expression de B7-H1 par les cellules trophoblastiques est stimulée par les cytokines EGF et IFNy. En outre, les cellules stromales de la caduque, dont la majeure partie sont des macrophages et des cellules dendritiques, expriment B7-H1. Le ligand B7-H1 est la molécule PD-1 (CD279), située sur les lymphocytes T déciduaux. L'interaction B7-H1/PD-1 provoque une diminution de l'intensité de la sécrétion d'IFNy et de TNFa par les lymphocytes T. Le blocage de l'interaction CD274/CD279 entraîne une augmentation de l'apoptose, une diminution du contenu des cellules T-régulatrices dans le placenta et une augmentation du nombre de lymphocytes Th^, ce qui viole la tolérance du système mère-fœtus.

Violation de l'activité fonctionnelle des cellules trophoblastiques dans la prééclampsie

À ce jour, la prééclampsie reste l'une des complications les plus graves de la grossesse. La mortalité périnatale dans cette pathologie est 3 à 4 fois plus élevée que chez les femmes en bonne santé. Malgré l'étude intensive des changements pathologiques dans le corps des femmes enceintes accompagnant le développement de la prééclampsie, il n'est actuellement pas possible d'isoler le mécanisme déclencheur de son développement. Au cours de la grossesse compliquée de gestose, modifications de la composition de la population de lymphocytes du placenta, modifications de l'activité sécrétoire et fonctionnelle des cellules placentaires et fonctionnelles

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activité des cellules trophoblastiques. Les mécanismes des interactions intercellulaires restent mal compris.

Violation de l'angiogenèse dans le placenta, sous-développement la vascularisation et l'invasion altérée du trophoblaste entraînent une oxygénation insuffisante du placenta, une hypoxie fœtale et un retard de développement. Avec la gestose, une diminution de l'expression de MMP-2 EC par les fibroblastes des villosités intermédiaires et dans la matrice extracellulaire du placenta est montrée, ce qui peut être une conséquence d'une activité trophoblastique réduite et de son invasion insuffisante. Dans des conditions in vitro, il a été noté qu'en présence de sérum de sang périphérique provenant de femmes enceintes atteintes de prééclampsie, l'invasion des trophoblastes est altérée. On pense qu'une invasion insuffisante du trophoblaste dans l'endomètre utérin peut être associée à une violation de l'expression des molécules d'adhésion par les trophoblastes endovasculaires lors du remodelage des artères spiralées. Avec la prééclampsie, il y a une forte expression des cellules trophoblastiques a6P4 et une faible expression de a^, ce qui indique une faible différenciation du cytotrophoblaste. Une invasion peu profonde du trophoblaste dans l'endomètre pendant la gestose s'accompagne d'une expression accrue de la E-cadhérine par les cytotrophoblastes de la caduque. L'expression de ces molécules au cours du déroulement physiologique de la grossesse caractérise le cytotrophoblaste avec un faible pouvoir invasif. Une expression et une sécrétion significativement réduites de HGF par les explants placentaires pendant la prééclampsie, par rapport à la grossesse physiologique, peuvent également contribuer à la perturbation de l'invasion des trophoblastes pendant la grossesse compliquée par la prééclampsie. De plus, dans cette condition, il y a une expression accrue dans le placenta et la caduque de la protéine de liaison à l'IGF (IGFBP-1), ainsi qu'une teneur accrue de celle-ci dans le sérum des femmes enceintes. L'augmentation de la production d'IGFBP-1 dans cette pathologie est l'un des mécanismes de perturbation de l'invasion des trophoblastes, puisque l'IGFBP-1 limite l'invasion.

L'expression accrue d'ICAM-1 sur les cellules trophoblastiques pendant la prééclampsie assure la migration des leucocytes maternels vers le placenta. En conséquence, le développement de la prééclampsie est caractérisé par une inflammation locale avec la participation de cellules mononucléaires dans le placenta. Il y a un niveau accru de dépôt de fibrine dans le placenta avec la participation des macrophages et leur accumulation autour des artères en spirale de l'utérus. Dans des conditions in vitro, il a été montré que les macrophages déciduaux ont une sécrétion accrue de TNF a et suppriment l'invasion des trophoblastes. En outre, le TNFa inhibe la production de gonadotrophine chorionique, qui est importante pour la formation du contact fœtoplacentaire, par les trophoblastes et est impliqué dans la violation de la syncytialisation des trophoblastes. Ces effets négatifs de l'activation des macrophages peuvent être "annulés" par l'IL 10 , cependant, avec la gestose, une teneur réduite en IL 10 dans le sérum des femmes enceintes et son expression réduite dans les villosités trophoblastiques ont été enregistrées.

Avec la gestose, les cellules NK déciduales et les lymphocytes sécrètent une quantité accrue d'IL 1, 2, IFN y par rapport à la grossesse physiologique, tout en réduisant la sécrétion d'IL 5 et 10. La prédominance des cytokines pro-inflammatoires conduit à l'activation des cellules placentaire et déciduale. macrophages. L'expression accrue de l'IFN γ dans le placenta pendant la prééclampsie avec une expression réduite de ses récepteurs peut contribuer à la perturbation de l'activité fonctionnelle du trophoblaste. Étant donné que l'IFNy est impliqué dans l'arrêt de l'invasion excessive des trophoblastes au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse, une augmentation de son contenu dans la caduque pendant

la prééclampsie perturbe l'invasion du trophoblaste dans l'endomètre. De plus, dans le placenta, il y a une expression réduite des cytokines VEGF, bFGF et une expression accrue de PDGF, TGFp, MMP-2. De tels changements peuvent conduire à une activité réduite de prolifération et de migration des trophoblastes.

Une diminution de l'intensité d'expression des molécules du locus HLA-G par les trophoblastomes, accompagnée d'une modification de l'activité sécrétoire des cellules placentaires, pourrait être l'un des mécanismes de l'altération de la tolérance immunologique au cours de la grossesse. La diminution de l'expression de la molécule FasL par les cellules trophoblastes au cours de la gestose entraîne une diminution de leur niveau de protection vis-à-vis de l'effet cytotoxique des lymphocytes T CD8+, de la sensibilité du trophoblaste aux dommages des cellules NK et des lymphocytes T CD8+ de la mère, une diminution supplémentaire de la capacité invasive du trophoblaste et de sa viabilité. Dans des conditions d'hypoxie placentaire au cours de la gestose, une diminution du niveau d'expression de la molécule CD274 par les trophoblastomes peut également contribuer à la violation de la tolérance immunologique, puisqu'un effet inhibiteur sur son expression d'une teneur réduite en oxygène a été mis en évidence.

Selon différents auteurs, l'apoptose dans le placenta au cours de la gestose augmente ou reste inchangée par rapport à la grossesse physiologique, associée à une modification de l'expression des facteurs qui la contrôlent. L'expression dans le placenta de Fas (CD95) est réduite dans la prééclampsie et TRAIL est augmentée. L'interaction des molécules Fas/FasL joue un rôle important dans le remodelage des artères spiralées ; par conséquent, la diminution enregistrée de l'expression de Fas dans le placenta pendant la prééclampsie peut être l'un des mécanismes du remodelage altéré des artères utérines et de l'invasion insuffisante. Le TRAIL étant principalement impliqué dans la protection des cellules placentaires contre l'effet cytotoxique des lymphocytes, une augmentation de son niveau d'expression au cours de la prééclampsie peut être un mécanisme compensatoire contre l'augmentation de l'activité cytotoxique des lymphocytes et des cellules NK constatée dans cette pathologie.

Conclusion

L'invasion des trophoblastes dans l'endomètre utérin est médiée par un large éventail de molécules, y compris les intégrines, les cadhérines et les molécules d'adhésion cellulaire. La production de cytokines par les trophoblastomes et leur expression de molécules d'adhésion changent selon le type de trophoblaste, la nature et la profondeur de sa pénétration dans la caduque. La régulation de l'expression des intégrines a5, a1, ay P3, des molécules du locus HLA-G, de la sécrétion des cytokines et des MMP, ainsi que des caractéristiques fonctionnelles des cellules trophoblastes, est sous le contrôle de cellules du microenvironnement, parmi lesquelles valeur la plus élevée ont des cellules du système immunitaire de la mère localisées dans la caduque. Parallèlement, les cellules trophoblastes modulent les fonctions des cellules du système immunitaire grâce à la sécrétion de cytokines et à l'expression de molécules de surface. La formation de la tolérance immunologique dans le système mère-fœtus est largement déterminée par l'expression de molécules non classiques du locus HLA-G, les molécules B7-H1, CD200 et FasL par les trophoblastes, la suppression de l'activité cytotoxique des cellules NK et CD8+ Lymphocytes T par les cellules trophoblastes, production de cytokines anti-inflammatoires par les trophoblastes, attirant et stimulant la différenciation des cellules T régulatrices

ENJEUX ACTUELS EN OBSTÉTRIQUE-GYNÉCOLOGIE

courant. La violation de l'interaction d'équilibre entre les cellules trophoblastiques et les cellules du système immunitaire de la mère conduit au développement de pathologies de la grossesse, incl. à la gestose. Violation de l'expression des intégrines a6P4, a^, E-cadhérine, ICAM-1 par les cellules trophoblastes, ainsi que l'expression des molécules du locus HLA-G, modifications de la production de cytokines par les cellules trophoblastes (IL 10) et le système immunitaire de la mère (TNF a, IFN y, IL 1p, 2, 10, 15) s'accompagne d'une altération de la différenciation

cellules trophoblastiques, tolérance immunologique altérée dans le système mère-fœtus, protection réduite des cellules trophoblastiques contre l'effet cytotoxique des lymphocytes maternels et développement d'une réaction inflammatoire locale dans la zone de contact utéro-placentaire.

Le travail a été soutenu par la subvention du président de la Fédération de Russie n° NSh-131.2012.7, subvention RFBR n° 13-04-00304A.

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La maladie trophoblastique (gestationnelle) est un terme général désignant un éventail d'anomalies prolifératives liées à la grossesse dérivées du trophoblaste. Un signe important de la maladie trophoblastique est la formation de kystes ovariens lutéaux, qui s'observe dans 50% des cas. La plupart des patients ont des kystes lutéaux bilatéraux, qui peuvent atteindre de grandes tailles et remplir toute la cavité abdominale.

Code CIM-10

O01 Patin de cloquage

Épidémiologie

La fréquence de la maladie trophoblastique a un certain schéma géographique - allant de 0,36 % en Asie à 0,008 % dans les pays européens (par rapport au nombre de grossesses). Cette épidémiologie est associée à une violation du statut immunitaire chez les femmes ayant un grand nombre de grossesses et un court intervalle entre elles. Cependant, aucune explication exacte de ce fait n'a encore été trouvée.

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Symptômes de la maladie trophoblastique

Le principal symptôme de la maladie trophoblastique - après l'aménorrhée, des saignements utérins se produisent, parfois accompagnés de la libération de nombreuses bulles au contenu transparent.

Autres symptômes de la maladie trophoblastique :

• prééclampsie précoce prononcée (nausées, vomissements), prééclampsie;
• la taille de l'utérus dépasse l'âge gestationnel attendu;
• lors de l'examen vaginal - l'utérus a une consistance élastique serrée, plus longue que la grossesse prévue;
• palpation de l'utérus (avec de grandes tailles - aucun signe du fœtus);
• absence de rythme cardiaque et de mouvement fœtal;
• l'absence de signes du fœtus dans la cavité utérine (selon l'échographie);
• détection qualitative et quantitative de la gonadotrophine chorionique dans l'urine et le sang (avec la dérive kystique, le niveau de gonadotrophine chorionique dépasse de 50 à 100 fois son taux pendant la grossesse normale).
• douleur dans le bas-ventre avec développement d'un chorioncarcinome;
• symptômes dus à la localisation prédominante des métastases tumorales (hémoptysie, symptômes neurologiques, etc.).

Formes

La maladie trophoblastique comprend :

• cloques,
• dérive invasive (maligne),
• chorioncarcinome,
• tumeur trophoblastique du site placentaire.

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dérapage à bulles

Une dérive kystique se caractérise par un œdème et une augmentation des villosités placentaires avec hyperplasie des deux couches du trophoblaste. Il a deux variétés - complète et partielle ; ce dernier se distingue par la présence du fœtus ou de ses parties, ainsi que des villosités intactes.

Dérive invasive - dérive kystique avec germination du myomètre, hyperplasie du trophoblaste et préservation de la structure placentaire des villosités.

Avec la taupe hydatiforme, des kystes lutéaux peuvent apparaître dans les 2 premières semaines. Leur présence est un signe pronostique défavorable. Le développement inverse des kystes lutéaux est noté dans les 3 mois. après ablation de la môle hydatiforme.

Tumeur trophoblastique du site placentaire

Une tumeur trophoblastique au site du placenta provient du trophoblaste du lit placentaire et se compose principalement de cellules cytotrophoblastiques, elle peut être de faible et haut degré de malignité.

chorioncarcinome

Le carcinome chorionique associé à la grossesse provient des cyto- et syncytiotrophoblastes, c'est-à-dire des deux couches du trophoblaste, est localisé le plus souvent dans l'utérus, peut survenir pendant et après la fin d'une grossesse normale ou pathologique (avortement, fausse couche, accouchement, dérive, grossesse extra-utérine). Dans le cas d'une grossesse extra-utérine, elle est localisée dans la trompe ou l'ovaire, ce qui est extrêmement rare. Le choriocarcinome de l'ovaire peut se développer à partir des cellules germinales, il n'est pas associé à la grossesse et appartient aux tumeurs germinales (c'est-à-dire qu'il n'est pas trophoblastique).

Macroscopiquement, le choriocarcinome peut se présenter sous la forme d'une tumeur nodulaire située à la surface interne de la cavité utérine, en intermusculaire, sous la couverture séreuse, ou sous la forme d'excroissances diffuses. La tumeur est de couleur violet foncé, a une texture douce, ne contient pas de vaisseaux sanguins, sa taille est de 0,5 à 12 centimètres ou plus. Dans la plupart des cas, il est situé sous la muqueuse.

Au microscope, le carcinome chorionique a 3 histotypes : syncytial, cytotrophoblastique et mixte. Caractérisé par une invasion de l'épithélium chorionique, de vastes champs de nécrose et d'hémorragie, des amas isolés de cellules de Langhans.

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Diagnostic de la maladie trophoblastique

Le diagnostic de la maladie trophoblastique est basé sur des données :

• l'histoire;
• Examen clinique;
• méthodes de recherche radiologique, histologique et hormonale.

Cliniquement important: une histoire détaillée, un examen gynécologique avec la détection d'une cyanose des muqueuses du vagin et du col de l'utérus, une hypertrophie et une sensibilité de l'utérus, d'éventuelles métastases.

Les radiodiagnostics comprennent l'échographie, la dopplerographie, l'angiographie, l'imagerie par résonance magnétique (IRM) et la tomodensitométrie (TDM).

L'échographie et la dopplerographie sont informatives, simples, fiables et peuvent être utilisées pour diagnostiquer le carcinome kystique et invasif de la taupe et du chorion, ainsi que les métastases au foie, aux reins et aux ovaires. Non invasifs et inoffensifs, ils sont indispensables au suivi de l'efficacité de la chimiothérapie. L'angiographie de contraste permet d'éclairer le diagnostic de choriocarcinome, notamment avec les données négatives de l'examen histologique des grattages endométriaux et des hormones trophoblastiques.

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Traitement de la maladie trophoblastique

La maladie trophoblastique est l'une des rares formes de maladies malignes, caractérisée par un taux de guérison élevé avec la chimiothérapie, même en présence de métastases à distance.

La principale méthode de traitement de la maladie trophoblastique est la chimiothérapie, qui est utilisée à la fois de manière indépendante et dans le cadre d'une thérapie complexe. À traitement complexe Certaines formes de maladie trophoblastique sont traitées par chirurgie et radiothérapie.

Principes de traitement de la taupe hydatiforme

1. Aspiration sous vide ou élimination de la taupe hydatiforme par curetage de l'utérus avec la nomination d'agents contractants utérins (ocytocine intraveineuse, etc.).
2. Hystérectomie avec de grandes tailles de taupe hydatiforme, saignements importants, manque de conditions pour vider l'utérus; la réticence de la femme à avoir une grossesse à l'avenir. Les ovaires avec des kystes teco-lutéaux ne sont pas enlevés.
3. Après avoir retiré le patin, une observation est effectuée pendant deux ans (surveillance du contenu en gonadotrophine chorionique dans les urines une fois par mois).
4. Une chimiothérapie prophylactique (méthotrexate), après vidange de la môle hydatiforme par aspiration, est réalisée dans les cas suivants : âge supérieur à 40 ans, inadéquation entre la taille de l'utérus pour la grossesse attendue, présence de kystes lutéaux pendant la période de la môle hydatiforme , niveaux élevés de gonadotrophine chorionique supérieurs à 20 000 UI / ml après 2-3 évacuations ou après traitement chirurgical d'une taupe invasive, manque de contrôle dynamique du niveau de gonadotrophine chorionique.

Principes de traitement du choriocarcinome

1. Chimiothérapie de 1ère ligne (méthotrexate, actinomycine D, chlorambucil, 6-mercaptopurine, adriamycine, préparations à base de platine et alcaloïdes).
2. Opération. Indications : saignements utérins abondants, tendance de la tumeur à se perforer, utérus de grande taille, résistance tumorale à la chimiothérapie en cours. La portée de l'opération: chez les jeunes femmes atteintes d'une tumeur sans métastases - extirpation de l'utérus sans appendices, après 40 ans - extirpation de l'utérus avec appendices.
3. Un extrait est réalisé après 3 tests négatifs à la gonadotrophine chorionique, effectués à 1 semaine d'intervalle.
4. observation. Dans les 3 mois détermination du titre de gonadotrophine chorionique (1 fois en 2 semaines), puis pendant 2 ans 1 fois en 6 mois. Radiographie pulmonaire une fois tous les 3 mois. (pendant un an). La contraception (COC) est recommandée pendant un an.

Le choix du schéma thérapeutique s'effectue actuellement en tenant compte du risque de développer une résistance tumorale à la chimiothérapie selon l'échelle de l'OMS.

Selon l'échelle de l'OMS, on distingue 3 degrés de risque de développer une résistance : faible (la somme des points est inférieure à 5), modéré (5-7 points) et élevé (8 points ou plus).

À faible risque de développer une résistance tumorale à la chimiothérapie (absence de métastases, petite taille, jusqu'à 3 cm, d'une tumeur utérine, faible taux d'hCG dans le sérum sanguin et durée de la maladie inférieure à 4 mois), monochimiothérapie de la "première" ligne est réalisée à l'aide de méthotrexate ou de dactinomycine. L'efficacité de la monochimiothérapie varie de 68,7 à 100 %.

Le premier signe de résistance tumorale à la chimiothérapie est l'absence de diminution ou d'augmentation de l'hCG sérique lors de deux analyses répétées à 1 semaine d'intervalle.

Échelle OMS de détermination de la résistance du choriocarcinome à la chimiothérapie

facteur de risque	Nombre de points
Années d'âge
Résultat d'une grossesse précédente	dérapage à bulles
Intervalle*, mois
Taux de HCG, UI/l
groupe sanguin
La plus grosse tumeur, y compris la tumeur utérine	Moins de 3 cm		Plus de 5cm
Localisation des métastases		Rate, rein	Tractus gastro-intestinal, foie	Cerveau
Nombre de métastases
Chimiothérapie antérieure			1 médicament	2 cytostatiques ou plus

• * Intervalle entre la fin d'une grossesse précédente et le début de la chimiothérapie.
• ** Un faible niveau de gonadotrophine chorionique humaine peut être associé à des tumeurs trophoblastiques au niveau du placenta.

Pour le traitement des patients atteints de formes résistantes de la tumeur, différents schémas de chimiothérapie sont utilisés (2ème ligne) avec une augmentation de la dose de médicaments administrés et de la fréquence des cures.

Avec un risque modéré et élevé de développer une résistance tumorale (présence de métastases, une taille de tumeur supérieure à 3 cm, un taux élevé de gonadotrophine chorionique humaine, la durée des symptômes est supérieure à 4 mois, l'apparition de la maladie immédiatement après l'accouchement ), la polychimiothérapie combinée est utilisée selon différents schémas : MAC (méthotrexate, dactinomycine, chlorambucine) ; EMA-SO (étoposide dactinomycine, méthotrexate, vincristine, cyclophosphamide, leucovorine), CHAMOSA (hydroxyurée, dactinomycine, méthotrexate, leucovorine, vincristine, cyclophosphamide, doxorubicine); PVB (cisplatine, vinblastine, bléomycine), ENMMAC (étoposide, hydroxyurée, dactinomycine, méthotrexate, vincristine). La combinaison la plus efficace et la moins toxique de médicaments de 2e ligne est le régime EMA-CO.

Pour le traitement des foyers tumoraux résistants, l'association de leur ablation chirurgicale et de la chimiothérapie de 2ème ligne est importante. Avec des métastases cérébrales à distance, la polychimiothérapie combinée est réalisée en association avec une radiothérapie pour l'ensemble du cerveau ; la radiothérapie est possible avec des métastases au paramètre.

Ainsi, le traitement chirurgical et la radiothérapie sont des méthodes de traitement supplémentaires.

La prévention

L'examen clinique des patients après dérive kystique est réalisé pendant 4 ans. Il vise le diagnostic précoce d'un éventuel carcinome chorionique et comprend les éléments suivants : surveillance du cycle menstruel, contraception pendant 2 ans, examen général et examen gynécologique, détermination du taux d'hCG dans le sérum sanguin I toutes les 2 semaines. jusqu'à normalisation des indicateurs puis toutes les 6 semaines. dans les six premiers mois, puis toutes les 8 semaines. dans les 6 prochains mois.

1 fois en 4 mois. - en deuxième année et une fois par an pendant les troisième et quatrième années ; Échographie des organes pelviens et radiographie des poumons après 2 semaines. après évacuation de la dérive kystique puis 1 fois par an pendant les deux premières années. Les patients qui ont reçu une chimiothérapie prophylactique après môle hydatiforme sont recommandés les périodes de suivi suivantes : les 3 premiers mois. - 1 fois en 2 semaines, puis pendant 3 mois. - mensuel, puis - selon le schéma spécifié.

L'examen clinique des patients atteints de carcinome chorionique est effectué pendant 5 ans et comprend également le maintien d'un ménogramme, la contraception pendant 2 ans, un examen général avec une étude des glandes mammaires, un examen gynécologique, la détermination du taux d'hCG dans le sérum sanguin tous les mois la première année, 1 fois en 3 mois. 2 ans, 1 fois en 4 mois en troisième année et 2 fois par an en quatrième et cinquième année, puis 1 fois par an. Échographie des organes pelviens et radiographie ou TDM des poumons 1 fois en 2 mois. la première année puis 1 fois par an pendant l'observation du dispensaire.

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