≡× МЕНЮ

• Здоровье
• Беременность
• Дети
• Отношения
• Роды

На схеме родословной показано наследование фенилкетонурия. Генные наследственные болезни

Генеалогический метод изучения наследственности-один из самых старых и широко используемых методов генетики. Суть метода заключается в составлении родословных, которые позволяют проследить особенности наследования признаков. Метод применим в том случае, если известны прямые родственники обладателя изучаемого признака по материнской и отцовской линии в ряду поколений.

Содержание 1. 2. 3. 4. 5. Символы Правила составления родословной Этапы решения задач Типы наследования признаков Решение задач

Правила составления родословных Лицо, от которого начинают составлять родословную, называют пробандом. Братьев и сестер пробанда называют сибсами. 1. Родословную изображают так, чтобы каждое поколение находилось на своей горизонтали. Поколения нумеруются римскими цифрами, а члены родословной-арабскими. 2. Составление родословной начинают от пробанда (в зависимости от пола-квадратик или кружок, обозначенный стрелочкой) так, чтобы от него можно было рисовать родословную как вниз, так и вверх. 3. Рядом с пробандом разместите символы его родных братьев и сестер в порядке рождения(слева направо), соединив их графическим коромыслом.

4. Выше линии пробанда укажите родителей, соединив их друг с другом линией брака. 5. На линии родителей изобразите символы ближайших родственников и их супругов, соединив соответственно их степени родства. 6. На линии пробанда укажите его двоюродных и т. д. братьев и сестер, соединив их соответствующим образом с линией родителей. 7. Выше линии родителей изобразите линию бабушек и дедушек. 8. Если у пробанда есть дети или племянники, расположите их на линии ниже линии пробанда.

9. После изображения родословной (или одновременно с ним) соответствующим образом покажите обладателей или гетерозиготных носителей признака (чаще всего гетерозиготные носители определяются уже после составления и анализа родословной). 10. Укажите (если это возможно) генотипы всех членов родословной. 11. Если в семье несколько наследственных заболеваний, не связанных между собой, составляйте родословную для каждой болезни по отдельности.

Этапы решения задач 1. Определите тип наследования признака- доминантный или рецессивный. Для этого выясните: 1) часто ли встречается изучаемый признак (во всех поколениях или нет); 2) многие ли члены родословной обладают признаком; 3) имеют ли место случаи рождения детей, обладающих признаком, если у родителей этот признак не проявляется; 4) имеют ли место случаи рождения детей без изучаемого признака, если оба родителя им обладают; 5) какая часть потомства несет признак в семьях, если его обладателем является один из родителей.

Этапы решения задач 2. Определите, наследуется ли признак сцеплено с полом. Для этого выясните: 1) как часто встречается признак у лиц обоих полов; если встречается редко, то лица какого пола несут его чаще; 2) лица какого пола наследуют признак от отца и матери, несущих признак.

Этапы решения задач 3. Исходя из результатов анализа, постарайтесь определить генотипы всех членов родословной. Для определения генотипов прежде всего выясните формулу расщепления потомков в одном поколении.

Типы наследования признака. 1. Аутосомно - доминантное наследование: 1) признак встречается в родословной часто, практически во всех поколениях, одинаково часто и у мальчиков, и у девочек; 2) если один из родителей является носителем признака, то этот признак проявится либо у всего потомства, либо у половины.

Глаукома – это заболевание глаз, которое характеризуется повышением внутриглазного давления и снижением остроты зрения. Факторами риска развития глаукомы являются: наследственность, сахарный диабет, атеросклероз, травмы глаз, воспалительные и дистрофические заболевания глаз. При постоянно повышенном внутриглазном давлении постепенно развивается атрофия зрительного нерва, и человек лишается зрения. Брахидактилия (brachydactylia; брахи- + греч. daktylos палец; син. короткопалость) - аномалия развития: укорочение пальцев рук или ног. наследуемая по аутосомно-доминантному типу.

Типы наследования признака. 2. Аутосомно - рецессивное наследование: 1)признак встречается редко, не во всех поколениях, одинаково часто и у мальчиков, и у девочек; 2) признак может проявиться у детей, даже если родители не обладают этим признаком; 3) если один из родителей является носителем признака, то он не проявится у детей или проявится у половины потомства.

Что такое фенилкетонурия? Фенилкетонурия (ФКУ) является унаследованным расстройством, при котором повышается количество аминокислоты фенилаланина до вредных уровней в крови. (Аминокислоты являются строительными блоками белков). Если ФКУ не лечится, излишний фенилаланин может вызвать умственную отсталость и другие серьезные проблемы со здоровьем. Как люди наследуют фенилкетонурию? ФКУ наследуется по аутосомно-рецессивному признаку, что означает, что две копии гена должны быть изменены, чтобы человек был поражен этим заболеванием. Наиболее часто родители ребенка с аутосомно-рецессивным расстройством не поражены, а являются носителями одной копии измененного гена.

Типы наследования признака. 3. Наследование, сцепленное с полом: 1) Х - доминантное наследование: ü чаще признак встречается у лиц женского пола; ü если мать больна, а отец здоров, то признак передается потомству независимо от пола, он может проявляться и у девочек, и у мальчиков; ü если мать здорова, а отец болен, то у всех дочерей признак будет проявляться, а у сыновей нет.

3. Наследование, сцепленное с полом: 2) Х - рецессивное наследование: üчаще признак встречается у лиц мужского пола; üчаще признак проявляется через поколение; üесли оба родителя здоровы, но мать гетерозиготна, то признак часто проявляется у 50% сыновей; üесли отец болен, а мать гетерозиготна, то обладателями признака могут быть и лица женского пола.

3. Наследование, сцепленное с полом: 3) Y– сцепленное наследование: üпризнак встречается только у лиц мужского пола; üесли отец несет признак, то как правило, этим признаком обладают и все сыновья.

Пример решения задачи Пробанд - женщина правша. Две её сестры – правши, два брата – левши. Мать- правша. У неё два брата и сестра, все правши. Бабка и дед – правши. Отец пробанда – левша, его сестра и брат- левши, другие два брата и сестра – правши. Решение: 1. Изображаем символ пробанда. Показываем наличие у пробанда признака.

2. Располагаем рядом символом пробанда символы её родных братьев и сестер. Соединяем их графическим коромыслом.

7. Определяем генотипы членов родословной. Признак праворукости проявляется в каждом поколении как у лиц женского, так и мужского пола. Это свидетельствует о аутосомно-доминантном типе наследования признака. I А- А- II А- А- А- Аа аа А- III аа Аа Аа А- аа

Задача 2. По изображенной на рисунке родословной установите характер проявления признака обозначенного черным цветом (доминантный, рецессивный, сцеплен или не сцеплен с полом). Определите генотип родителей и детей в первом поколении.

Схема решения задачи: 1) Признак рецессивный не сцеплен с полом; 2) Генотипы родителей: мать - аа, отец – АА или Аа 3) Генотипы детей: сын и дочь гетерозиготы – Аа.

Задача 3 По представленной на схеме родословной установите вид и характер проявления признака, выделенного черным цветом (доминантный, рецессивный, сцеплен или не сцеплен с полом). Определите генотипы детей в первом поколении.

Схема решения задачи: 1) Признак рецессивный, сцеплен с Х - хромосомой; 2) Генотипы родителей: мать – ХАХа, отец – ХАУ; 3) Генотипы детей в F 1: сын - Ха. У, дочь – ХАХА дочь - ХАХа

Задача 4 По родословной человека, представленной на рисунке, установите характер наследования признака «маленькие глаза» , выделенного черным цветом (доминантный или рецессивный, сцеплен или не сцеплен с полом). Определите генотипы родителей и потомков F 1 (1, 2, 3, 4, 5). 1 2 3 4 5

Схема решения задачи: 1) Признак рецессивный, не сцеплен с полом; 2) Генотипы родителей: мать – Аа, отец – Аа; 3) Генотипы потомков в F 1: 1, 2 – Аа, 3, 5 – АА или Аа; 4 – аа.

Кодификатор элементов содержания по биологии 3. 4 Генетика, ее задачи. Наследственность и изменчивость – свойства организмов. Методы генетики. Основные генетические понятия и символика. Хромосомная теория наследственности. Современные представления о гене и геноме. 3. 5 Закономерности наследственности, их цитологические основы. Закономерности наследования, установленные Г. Менделем, их цитологические основы (моно- и дигибридное скрещивание). Законы Моргана: сцепленное наследование признаков, нарушение сцепления генов. Генетика пола. Наследование признаков, сцепленных с полом. Взаимодействие генов. Генотип как целостная система. Генетика человека. Методы изучения генетики человека. Решение генетических задач. Составление схем скрещивания.

СПЕЦИФИКАЦИЯ экзаменационной работы по биологии А 7. Генетика, ее задачи, основные генетические понятия. А 8. Закономерности наследственности. Генетика человека. А 9. Закономерности изменчивости. А 30. Генетические закономерности. Влияние мутагенов на генетический аппарат клетки и организма. С 6. Решение задач по генетике на применение знаний в новой ситуации.

Часть А 1. Генетика имеет большое значение для медицины, так как она 1) ведет борьбу с эпидемиями 2) создает лекарства для лечения больных 3) устанавливает причины наследственных заболеваний 4) защищает окружающую среду от загрязнения мутагенами

2. Метод, применяемый для изучения характера проявления признаков у сестер или братьев, развившихся из одной оплодотворенной яйцеклетки, называют 1. 2. 3. 4. Гибридологический Генеалогический Цитогенетический Близнецовый

3. Генеалогический метод используется для 1) Получения генных и геномных мутаций 2) Изучения влияния воспитания на онтогенез человека 3) Исследования наследственных заболеваний человека 4) Изучения этапов эволюции органического мира

4. Какова функция медико-генетических консультаций родительских пар? 1. Выявляетпредрасположенность родителей к инфекционным заболеваниям 2. Определяет возможность рождения близнецов 3. Определяет вероятность проявления у детей наследственных недугов 4. выявляет предрасположенность родителей к нарушению процесса обмена веществ

По фенотипу определить генотип Цвет глаз у человека определяет аутосомный ген; дальтонизм – рецессивный ген, сцепленный с полом. Определите генотип кареглазой женщины с нормальным цветовым зрением, отец которой – дальтоник (кареглазость доминирует над голубоглазостью) 1) AAXDXD 3) Aa. Xd 2) Aa. XDXd 4) aa. XDXd

Часть С Решение генетических задач на применение знаний в новой ситуации: на дигибридное скрещивание наследование признаков, сцепленных с полом сцепленное наследование признаков (с кроссинговером, без кроссинговера) определение групп крови анализ родословной

Часть С У человека наследование альбинизма не сцеплено с полом (А – наличие меланина в клетках кожи, а – отсутствие меланина в клетках кожи – альбинизм), а гемофилии – сцеплено с полом (XН – нормальная свёртываемость крови, Xh – гемофилия). Определите генотипы родителей, а также возможные генотипы, пол и фенотипы детей от брака дигомозиготной нормальной по обеим аллелям женщины и мужчины альбиноса, больного гемофилией. Составьте схему решения задачи.

Схема решения задачи включает: 1) генотипы родителей: ♀AAXHXH (гаметы AXH); ♂aa. Xh. Y (гаметы a. Xh, a. Y); 2) генотипы и пол детей: ♀Aa. XHXh; ♂Aa. XHY; 3) фенотипы детей: внешне нормальная по обеим аллелям девочка, но носительница генов альбинизма и гемофилии; внешне нормальный по обеим аллелям мальчик, но носитель гена альбинизма.

Сейчас диагностируется огромное количество наследственных заболеваний, которые ребенок получает от отца или от матери. Экологическая обстановка, неправильное питание, нездоровый образ жизни - все это приводит к тому, что клетки мутируют, генетическая информация претерпевает существенные изменения. Вот от этого и возникает огромное количество наследственных заболеваний. Одним из них является фенилкетонурия. Что это за болезнь, знают не многие, поэтому постараемся во всем разобраться.

Сущность понятия

Фенилкетонурия является наследственным заболеванием, связано оно с серьезными нарушениями в белковом обмене. Это, в свою очередь, приводит к поражению нервной системы.

Неработоспособность всего одного фермента, фенилаланина, а в результате - такие серьезные проблемы со здоровьем, как фенилкетонурия. Что это за состояние, когда в организме происходит накопление большого количества токсических веществ? Все ядовитые соединения запасаются в биологических жидкостях, поэтому для медиков диагностировать болезнь обычно не составляет особого труда.

Если вовремя не принять меры, то можно наблюдать серьезные поражения нервной системы, а это уже приводит к нарушениям в функционировании всего организма.

Таким образом, без соответствующего лечения о нормальной жизни пациента не может быть и речи.

Причины заболевания

Все белки состоят из аминокислот, которых всего 20, но среди них имеются такие, которые синтезируются в организме человека. Некоторые же должны поступать только извне. К незаменимым аминокислотам относится и фенилаланин. У здорового человека он, попадая внутрь, превращается в тирозин. Это совершенно другая аминокислота, и только несколько процентов вещества направляется в почки и там преобразуется в фенилкетон, достаточно токсичное вещество.

Если у человека отсутствует фермент фенилаланин-4-гидроксилаза или неправильно работает тот, который превращает фенилаланин в иное вещество, то вот в этом случае и развивается фенилкетонурия. Что это достаточно серьезный симптом, скажет вам каждый врач, поэтому необходимо принимать срочные меры.

А привести к отсутствию нужного фермента может мутация гена в хромосоме 12.

Разновидности фенилкетонурии

Если рассматривать формы заболевания, то они могут быть такими:

1. Классическая. В этом случае мы наблюдаем, что фенилкетонурия - рецессивный признак. Встречается такая форма у одного ребенка на десять тысяч здоровых детей. Если не принять меры, то едва ли больной человек доживет до тридцати лет.
2. Вариативная форма. Не передается по наследству, а вызывает ее мутация в генах. Течение ее более тяжелое, а ранняя смертность прогнозируется с вероятностью практически 100%.

Кроме форм, врачи различают еще и типы фенилкетонурии:

1. Первый тип характеризуется тем, что наблюдается недостаток фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, который и отвечает за превращение фенилаланина. В 98% случаев диагностируется именно он.
2. Второй. Его отличает малое содержание фермента дигидроптеридинредуктазы. У таких больных наблюдаются судороги, а также умственная отсталость. Несмотря на свою редкую встречаемость, смертность от этого типа может наступать в 2-3-летнем возрасте.
3. Третий тип характеризуется тем, что возникает дефицит тетрагидробиоптерина. В результате происходит уменьшение объемов мозга, что приводит к умственной отсталости.

Симптоматика болезни

Сразу после рождения ребенка по его внешнему виду или поведению трудно диагностировать заболевание. Основные признаки начнут проявляться немного погодя. Однако еще в родильном доме медики вполне способны поставить диагноз «фенилкетонурия». Симптомы у этого заболевания следующие:

• частая рвота без видимых причин;
• плаксивость;
• вялость;
• могут появляться высыпания по всему телу;
• моча имеет «мышиный» запах;
• ребенок отстает в физическом и умственном развитии от своих сверстников.

Достаточно взять анализ крови и мочи, чтобы поставить правильный диагноз.

Признаки фенилкетонурии

Постепенно при отсутствии надлежащего лечения у больного можно будет наблюдать такие признаки:

1. Судорожный синдром. Он начинает проявляться в раннем детстве и сохраняется у взрослых.
2. Недостаток пигмента в коже и волосах. Поэтому такие пациенты, как правило, светловолосые и имеют белую кожу.
3. Воспалительные процессы, которые по незнанию можно принять за аллергическую реакцию.

Первые признаки умственного отставания можно заметить у ребенка уже в возрасте полугода. Он перестает запоминать новую информацию, и кажется, что он совершенно не способен к обучению. Насторожиться родители должны и тогда, когда малыш забывает то, чему уже давно научился, например, как держать ложку, сидеть, играть с погремушкой. Тревогу нужно бить и в том случае, если ребенок перестает узнавать родителей и близких людей, а также чрезмерная плаксивость с возрастом не проходит.

Вот признаки, которые имеет фенилкетонурия, симптомы болезни необходимо рассматривать только в комплексе, потому что по отдельности они вполне могут встречаться и у здоровых детей.

Выявление заболевания

Поставить правильный диагноз можно двумя путями:

1. Провести анализ крови и мочи у новорожденного еще в родильном доме. это, как правило, делают во всех случаях.
2. Определить наличие фенилкетонов в биологических жидкостях взрослого человека при наличии соответствующих признаков.

У детей в роддоме кровь берут на 4-5-й день и определяют содержание фенилаланина. Если таковой обнаруживается, то ребенка с мамой направляют на консультацию к генетику.

Перед выпиской обязательно поинтересуйтесь, делали ли вашему ребенку анализ на фенилкетонурию. Несмотря на небольшую встречаемость этого заболевания, лучшим решением будет все равно подстраховаться.

Наследование

Так как фенилкетонурия наследуется как рецессивный признак, то для проявления его у ребенка необходимо, чтобы у обоих родителей имелся дефектный ген. Именно поэтому родственные браки во многих странах запрещены.

Если рассматривать случай рождения детей в обычной семье, то у носителей такой мутации они могут быть:

1. 25% вероятности, что ребенок родится больным.
2. В 50% случаев малыш здоров, но является носителем дефектного гена.
3. Четвертая часть потомства будет абсолютно нормальной.

Эта схема не дает полной картины рождаемости больных детей. Она только отражает вероятность, поэтому у каждой семейной пары процент дефектных генов может быть свой, и предсказать исход, к сожалению, невозможно. Сейчас существуют консультации, в которых специалисты-генетики помогают парам спрогнозировать рождение у них больного ребенка, рассказывая при этом, как фенилкетонурия наследуется.

Лечение

Как только ребенку поставлен такой диагноз, меры необходимо принимать незамедлительно. В первую очередь, нужно исключить из рациона белковые продукты. Соблюдать такое строгое ограничение необходимо до 10-12 лет, а лучше и всю жизнь.

Так как младенцы находятся на грудном вскармливании и обычно ничего, кроме материнского молока, еще не употребляют, то врачи рекомендуют маме сократить его потребление ребенком. Сделать это возможно только при одном условии: давать малышу сцеженное молоко, чтобы точно видеть его количество.

Докармливать придется смесями, которые в своем составе не имеют фенилаланина. Когда наступит время введения прикорма, необходимо выбирать пюре и каши без добавления молока. Можно давать соки, овощные пюре.

Врач обязательно назначает и медикаментозное лечение. Обычно это препараты, которые содержат фосфор, ведь этот элемент не зря считают «элементом жизни и мысли», так как он играет важную роль в работе нашего мозга. Также назначаются лекарства, содержащие железо, кальций, они помогают улучшить кровообращение и мозговую деятельность.

Лечение не должно сводиться к полному исключению фенилаланина, так как в этом случае может наблюдаться его недостаток, что приводит к упадку сил, потере аппетита. Кроме того, начинается понос и возникают высыпания на коже.

Чтобы узнать, насколько лечение эффективно, следует периодически сдавать анализ крови и мочи на содержание фенилаланина.

Заболевание у детей

Именно в детском возрасте организм развивается такими темпами, которых не будет в другие периоды жизни. Поэтому в это время важно принять все меры для нормального развития нервной системы. Дети, больные фенилкетонурией, нуждаются не только в приеме медицинских препаратов и специальном питании, но и особом к себе отношении.

Прежде всего, это постоянное внимание, чтобы от зоркого глаза матери не укрылись малейшие отклонения в развитии. Можно применять следующие методы лечения:

• лечебная физкультура, которая поможет ребенку нормально развиваться физически;
• массаж;
• психологическая помощь;
• коррекционная педагогика.

Родители должны понимать, что жизнь и здоровье их ребенка будет в большей степени зависеть от них самих. Какую обстановку они смогут создать вокруг больного малыша, насколько точно будут соблюдены рекомендации врачей по питанию, будут ли близкие люди реагировать на отклонения в умственном и физическом развитии - все эти моменты очень важны.

Народная медицина для избавления от недуга

Народные рецепты находят свое применение при лечении многих болезней. Не исключение и фенилкетонурия. Что это заболевание потребует пересмотра всего образа жизни - это факт. Ребенок должен расти и иметь представление о своем недуге. Родители обязаны в доступной форме объяснить ему, когда он будет способен осознавать полученную информацию, насколько серьезно его положение. Диету и лечение необходимо соблюдать в течение всей жизни. Только в этом случае можно гарантировать полноценное существование.

Народные лекари при фенилкетонурии рекомендуют употреблять больше растительных белков. В такой пище фенилаланина гораздо меньше, чем в животных продуктах. Не запрещается в рацион вводить фрукты и овощи. В них много витаминов и микроэлементов, которые в обязательном порядке необходимы для нормальной работы нервной системы. То есть народная медицина придерживается мнения, что такому больному желательно соблюдать вегетарианскую диету.

Питание при фенилкетонурии

Фенилаланин содержится практически во всех продуктах, в которых есть белок. Необходимо постараться исключить их из своего рациона, и в первую очередь это касается молока и мяса.

Если поставлен диагноз «фенилкетонурия», питание должно быть пересмотрено в первую очередь. Все продукты при этом можно разделить на несколько групп:

1. Разрешены к использованию всегда: картофель, сахар, чай, растительные масла.
2. Можно употреблять в небольшом количестве: рис, мед, масло сливочное, хлебобулочные изделия, овощи и фрукты.

Полностью необходимо исключить из своего меню: яйца, рыбу и мясо, молоко, макароны, бобовые, орехи, кукурузу, молочные продукты, шоколад.

Учитывая тот факт, что фенилаланин превращается в здоровом организме в тирозин, то больные фенилкетонурией должны в рацион включать продукты, содержащие его в достаточном количестве. К такой пище можно отнести грибы и растительные составляющие.

Прогноз на будущее при фенилкетонурии

Очевидно, что данное заболевание требует немедленного принятия мер, в противном случае жизнь человека будет короткой.

Заболевание «фенилкетонурия» требует внимательного отношения к пациенту. Если соблюдать строгую диету и выполнять все рекомендации врачей, то ребенок сможет нормально расти и развиваться. Прогноз будет также зависеть от того, какие заболевания сопутствуют генетическому недугу и есть ли другие патологии.

Постепенно, с возрастом, организм может в какой-то мере приспосабливаться к повышенному содержанию фенилаланина, поэтому можно иногда допускать послабления в диете. Главное, чтобы не увлечься этими слабостями и вовремя остановиться и перейти на правильное питание.

Если женщина страдает этим недугом, то ей придется еще строже относиться к соблюдению всех рекомендаций, ведь она - будущая мама. Только в этом случае у нее есть возможность родить здорового ребенка.

Это особенно актуально, если учитывать, что методов профилактики данного заболевания практически не существует.

Закон расщепления объясняет и наследование фенилкетонурии
(ФКУ) - заболевания, развивающегося в результате избытка важной
аминокислоты - фенилаланина (Phe) в организме человека. Избыток
фенилаланина приводит к развитию умственной отсталости. Частота
встречаемости ФКУ относительно низка (примерно 1 на 10 000 ново-
рожденных), тем не менее около 1% умственно отсталых индивидуу-
мов страдают ФКУ, составляя, таким образом, сравнительно боль-
шую группу пациентов, умственная отсталость которых объясняется
однородным генетическим механизмом.
Как и в случае ХГ, исследователи изучали частоту встречаемости
ФКУ в семьях пробандов. Оказалось, что пациенты, страдающие ФКУ,
обычно имеют здоровых родителей. Кроме того, было замечено, что
ФКУ чаще встречается в семьях, в которых родители являются кров-
ными родственниками. Пример семьи пробанда, страдающего ФКУ,

73 оказан на рис. 2.3: больной
ребенок родился у фенотипи-
чески здоровых родителей-
кровных родственников (дво-
юродных брата и сестры), но
сестра отца ребенка страдает
ФКУ.
ФКУ передается по рецес-
сивному типу наследования,
т.е. генотип больного содержит
два аллеля ФКУ, полученные
от обоих родителей. Потомки,
которые имеют только один
такой аллель, не страдают за-
болеванием, но являются но-
сителями аллеля ФКУ и могут
передать его своим детям. На
рис. 2.4 показаны пути насле-
дования аллелей ФКУ от двух
фенотипически нормальных
родителей. Каждый из родите-
лей имеет один аллель ФКУ и один нормальный аллель. Вероятность
того, что каждый ребенок может унаследовать аллель ФКУ от каждо-
го из родителей, составляет 50%. Вероятность того, что ребенок унас-
ледует аллели ФКУ от обоих родителей одновременно, составляет 25%
(0,5 х 0,5 = 0,25; вероятности умножаются, поскольку события насле-
дования аллелей от каждого из родителей независимы друг от друга).
Ген ФКУ и его структурные варианты, встречающиеся в разных
популяциях, хорошо изучены. Знания, имеющиеся в нашем распоря-

Рис. 2.4. Схема скрещивания: аллельный механизм наследования ФКУ.
Ф - доминантный аллель («здоровый»); [ф] - рецессивный аллель, вызывающий
развитие заболевания. ФФ, Фф - фенотипически нормальные дети (их 75%); толь-
ко 25% имеют нормальный генотип (ФФ); еще 50% фенотипически здоровы,
но являются носителями аллеля ФКУ (Фф). Оставшиеся 25% потомков - больны
([ф][ф]).

74
Рис. 2.3. Пример родословной семьи, в
которой ФКУ передается по
наследству (тетя пробанда страдает
этим заболеванием).
Двойная линия между супругами обозначает
кровнородственный брак. Остальные
обозначения те же, что и на рис. 2.1. жении, позволяют проводить своевременную пренатальную диагнос-
тику с тем, чтобы определить, унаследовал ли развивающийся заро-
дыш две копии аллеля ФКУ от обоих родителей (факт такого наследо-
вания резко повышает вероятность заболевания). В некоторых странах,
например в Италии, где частота встречаемости ФКУ достаточно вы-
сока, такая диагностика проводится в обязательном порядке для каж-
дой беременной женщины.
Как уже отмечалось, ФКУ чаще встречается среди тех, кто всту-
пает в брак с кровными родственниками. Несмотря на то что встреча-
емость ФКУ сравнительно низка, примерно 1 человек из 50 является
носителем аллеля ФКУ. Вероятность того, что один носитель аллеля
ФКУ вступит в брак с другим носителем такого аллеля, составляет
примерно 2%. Однако при заключении брака между кровными род-
ственниками (т.е. если супруги принадлежат к одной родословной, в
которой аллель ФКУ передается по наследству) вероятность того, что
оба супруга окажутся носителями аллеля ФКУ и одновременно пере-
дадут два аллеля будущему ребенку, станет значительно выше 2%.

Ви переглядаєте статтю (реферат): «РЕЦЕССИВНОЕ НАСЛЕДОВАНИЕ: ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ » з дисципліни «Психогенетика »

Реферати та публікації на інші теми :

Аномалии, приводящие к увеличению уровня фенилаланина крови, чаще всего недостаточность фенилаланингидроксилаза (ФАГ) или фенилкетонурия (ФКУ), иллюстрируют почти все принципы биохимической генетики, относящиеся к дефектам ферментов. Все генетические аномалии метаболизма фенилаланина - следствие мутаций со снижением функции в гене, кодирующем ФАГ, или в генах, необходимых для синтеза или восстановления ее кофактора, ВН4.

Классическую фенилкетонурию (ФКУ) по праву считают образцовым представителем врожденных ошибок метаболизма. Это аутосомно-рецессивное заболевание распада фенилаланина, вызванное мутациями в гене, кодирующем ФАГ, фермент, преобразующий фенилаланин в тирозин. Открытие фенилкетонурии (ФКУ) Фелингом в 1934 г. впервые продемонстрировало генетический дефект как причину умственной отсталости.

Из-за неспособности к утилизации фенилаланина пациенты с фенилкетонурией (ФКУ) накапливают эту аминокислоту в жидкостях тела. Гиперфенилаланинемия повреждает формирующуюся в раннем детстве ЦНС и создает помехи функционированию зрелого мозга. Небольшая часть фенилаланина метаболизируется по альтернативным путям, производя повышенные количества фенилпировиноградной кислоты (кетокислота, по которой названа болезнь) и других метаболитов, выделяющихся с мочой.

Любопытно, что хотя ферментный дефект известен уже десятилетия, точный патогенетический механизм, каким образом увеличение фенилаланина повреждает мозг, все еще неизвестен. Важно, что развитие неврологического ущерба, вызванного метаболическим блоком при классической ФКУ, может в основном предупреждаться изменениями диеты, предохраняющими от накопления фенилаланина. Лечение фенилкетонурии (ФКУ) стало образцом для лечения многих метаболических болезней, исходы которых могут улучшаться за счет предотвращения накопления субстрата фермента и его производных.

Скрининг новорожденных на фенилкетонурию (ФКУ)

Широко используется популяционный скрининг новорожденных на фенилкетонурию (ФКУ). Фенилкетонурия (ФКУ) - образец генетических болезней, для которых оправдан массовый неонатальный скрининг; заболевание сравнительно часто встречается в ряде популяций (до 1 на 2900 живых новорожденных). Лечение, начатое в начале жизни, весьма эффективно; без лечения неизбежно развивается тяжелая умственная отсталость. Скрининг-тесты выполняют через несколько дней после рождения.

Капельку крови, полученную при проколе пятки , наносят на бумажный фильтр, высушивают и отправляют в централизованную лабораторию для оценки уровня фенилаланина в крови и соотношения фенилаланин/ тирозин. В прошлом образцы собирали перед выпиской ребенка из роддома. Тенденция к ранней выписке матери и новорожденного после родов изменила эту практику. Тест предпочтительно не делать до возраста 24 ч, поскольку уровень фенилаланина при фенилкетонурии (ФКУ) повышается только после рождения. Положительные результаты теста должны быть быстро подтверждены, поскольку задержка начала лечения более 4 нед после родов не позволяет избежать влияния на интеллектуальное состояние пациентов с фенилкетонурией (ФКУ).

Различные формы фенилкетонурии и гиперфенилаланинемия

Поскольку (ФКУ) связана с выраженной недостаточностью активности фенилаланингидроксилазы (ФАГ) (менее 1% по сравнению с контролем), мутантная ФАГ, имеющая остаточную активность, вызывает менее тяжелые фенотипические проявления, так называемую гиперфенилаланинемию и атипичную фенилкетонурию (ФКУ).

Гиперфенилаланинемию , отличную от фенилкетонурии (ФКУ), диагностируют, если концентрация фенилаланина в плазме ниже 1 ммоль/л на фоне нормальной диеты. Эта степень гиперфенилаланинемии только в 10 раз выше нормы и значительно ниже, чем концентрации, обнаруживаемые при классической фенилкетонурии (ФКУ) (>1 ммоль/л). Умеренное увеличение фенилаланина при гиперфенилаланинемии не способно повреждать функции мозга и может даже быть благоприятным, если увеличение небольшое (<0,4 ммоль), такие дети обращают на себя внимание врачей только благодаря скринингу. Их нормальный фенотип оказался наилучшим показателем безопасного уровня фенилаланина плазмы, который не следует превышать при лечении пациентов с классической фенилкетонурии (ФКУ).

Атипичная (ФКУ) - категория, включающая пациентов с промежуточным уровнем фенилаланина между классической ФКУ и гиперфенилаланинемией; такие пациенты требуют некоторого ограничения фенилаланина в диете, но меньшего, чем для пациентов с классической фенилкетонурии (ФКУ). Комплекс из этих трех клинических фенотипов с мутациями в гене ФАГ - пример клинической гетерогенности.

Гиперфенилаланинемии: аллельная и локусная гетерогенность при фенилкетонурии (ФКУ)

Молекулярные дефекты в гене фенилаланингидроксилазы. У пациентов с гиперфенилаланинемией, включая классическую фенилкетонурию (ФКУ), атипичную фенилкетонурию (ФКУ) и доброкачественные гиперфенилаланинемии, обнаружена поразительная степень аллельной гетерогенности в локусе фенилаланингидроксилазы (ФАГ) (более 400 различных мутаций по всему миру).

Подавляющее большинство аллелей фенилаланингидроксилазы (ФАГ) - достаточно редкие мутации, нарушающие ферментные свойства фенилаланингидроксилазы (ФАГ) и приводящие к гиперфенилаланинемии, хотя также обнаружены и доброкачественные полиморфизмы или менее частые доброкачественные варианты.

В популяциях европейского происхождения около двух третей известных мутантных хромосом представлены шестью мутациями. Шесть других мутаций ответственны за чуть более 80% мутаций фенилаланингидроксилазы (ФАГ) в азиатских популяциях. Остальные патогенные мутации встречаются реже. Чтобы сделать эту информацию широкодоступной, международным консорциумом разработана база данных мутаций в гене фенилаланингидроксилазы (ФАГ).

Во всех популяциях существует выраженная генетическая гетерогенность фенилаланингидроксилазы (ФАГ). Благодаря высокой степени аллельной гетерогенности в локусе, большинство пациентов с фенилкетонурией (ФКУ) во многих популяциях - компаундные гетерозиготы (т.е. у них присутствуют два разных патогенных аллеля), что полностью соответствует наблюдаемой ферментативной и фенотипической гетерогенности при нарушениях фенилаланингидроксилазы (ФАГ).

Сначала казалось, что знание генотипа фенилаланингидроксилазы (ФАГ) надежно предсказывает детали фенотипа; это ожидание оправдалось не полностью, хотя обнаружена определенная корреляция между генотипом ФАГ и биохимическим фенотипом.

В общих чертах мутации, которые полностью подавляют или резко снижают активность фенилаланингидроксилазы (ФАГ), вызывают классическую фенилкетонурию (ФКУ), тогда как мутации, приводящие к достаточно большой остаточной активности фермента, связаны с легкими фенотипами.

Тем не менее некоторые мутации фенилаланингидроксилазы (ФАГ) у гомозиготных пациентов определяют весь спектр фенотипов, от классической фенилкетонурии (ФКУ) до доброкачественной гиперфенилаланинемии.

Таким образом, стало очевидно, что в формировании фенотипа , наблюдаемого при специфическом генотипе, участвуют другие неопознанные биологические факторы, несомненно, включая гены-модификаторы. Это наблюдение, признанное в настоящее время общей характеристикой множества моногенных болезней, указывает на то, что даже моногенные болезни, подобные фенилкетонурии (ФКУ), - генетически не простые заболевания.

Дефекты в метаболизме тетрагидробиоптерина при фенилкетонурии (ФКУ)

Первоначально считали, что все дети с наследственной гиперфенилаланинемией имеют первичную недостаточность фенилаланингидроксилазы (ФАГ). Сейчас ясно, что примерно у 1-3% пациентов ген ФАГ нормален, а их гиперфенилаланинемия - результат генетического дефекта в одном из нескольких других генов, задействованных в синтезе или регенерации кофактора ФАГ, ВН4. Ассоциация одного фенотипа, например гиперфенилаланинемии, с мутациями в разных генах - пример локусной гетерогенности.

Как показывают мутации в генах, кодирующих белок фенилаланингидроксилазы (ФАГ) и метаболизм его кофактора биоптерина, белки, закодированные генами, демонстрирующими локусную гетерогенность, обычно входят в одну цепочку биохимических реакций. Пациенты с недостаточностью ВН4 сначала были выявлены из-за того, что, несмотря на успешное поддержание в диете низкой концентрации фенилаланина, у них рано развивались глубокие неврологические проблемы.

Плохие результаты частично объясняются необходимостью кофактора ВН4 для активности двух других ферментов, тирозингидроксилазы и триптофангидроксилазы. Обе этих гидроксилазы критичны для синтеза моноаминовых нейротрансмиттеров, таких как дегидроксифенилаланин, норэпинефрин, эпинефрин и серотонин. Пациенты с недостаточностью ВН4 имеют нарушение или в его биосинтезе из ГТФ, или в регенерации ВН4. Подобно классической фенилкетонурии (ФКУ), нарушение наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Очень важно отличать пациентов с дефектами в метаболизме ВН4 от больных с мутациями в фенилаланингидроксилазы (ФАГ), поскольку их лечение заметно разнится. Во-первых, так как белковая структура фенилаланингидроксилазы (ФАГ) у больных с нарушениями ВН4 нормальная, ее активность может восстанавливаться, если этим пациентам давать большие дозы ВН4, что приводит к снижению уровня фенилаланина плазмы. Следовательно, степень ограничения фенилаланина в диете пациентов с дефектами в метаболизме ВН4 может быть значительно уменьшена, а некоторые пациенты могут перейти на нормальную диету (т.е. без ограничения фенилаланина).

Во-вторых, необходимо также постараться нормализовать уровень нейротрансмиттеров в мозге этих пациентов, назначая продукты тирозингидроксилазы и триптофангидроксилазы: L-dopa и 5-гидрокситриптофан соответственно. По этим соображениям всем новорожденным с гиперфенилаланинемией показано обследование для определения аномалий в метаболизме ВН4.

Реакция на тетрагидробиоптерин при мутациях в гене ФАГ при фенилкетонурии (ФКУ)

У большинства пациентов с мутациями в гене фенилаланингидроксилазы (ФАГ), а не в метаболизме ВН4, отмечено отчетливое уменьшение уровня фенилаланина крови на фоне перорального приема больших доз кофактора фенилаланингидроксилазы (ФАГ) ВН4. Лучше отвечают на такое лечение пациенты со значимой остаточной активностью фенилаланингидроксилазы (ФАГ) (т.е. пациенты с атипичной фенилкетонурией (ФКУ) и гиперфенилаланинемией), но также поддается лечению небольшое число пациентов даже с классической фенилкетонурией (ФКУ). В то же время наличие остаточной активности ФАГ не дает гарантии влияния на уровень фенилаланина плазмы при назначении ВН4.

Наиболее вероятно, что степень ответной реакции на ВН4 зависит от специфических свойств каждого мутантного белка фенилаланингидроксилазы (ФАГ), отражающих лежащую в основе мутаций ФАГ аллельную гетерогенность. Показано, что введение в диету ВН4 оказывает лечебный эффект через несколько механизмов, вызванных повышением количества нормального кофактора, входящего в контакт с мутантным.

Эти механизмы включают стабилизацию мутантного фермента , защиту фермента от разложения клеткой, увеличение поступления кофактора к ферменту, имеющего низкое сродство с ВН4, и другие полезные эффекты в кинетических и каталитических свойствах фермента. Обеспечение повышенного количества кофактора - общая стратегия, применяемая в лечении многих врожденных ошибок метаболизма.

Фенилкетонурия

В печени здоровых людей небольшая часть фенилаланина (∼10%) превращается в фенил-лактат и фенилацетилглутамин (рис. 9-30). Этот путь катаболизма фенилаланина становится главным при нарушении основного пути - превращения в тирозин, катализируемого фенил-аланингидроксилазой. Такое нарушение сопровождается гиперфенилаланинемией и повышением в крови и моче содержания метаболитов альтернативного пути: фенилпирувата, фенилацетата, фениллактата и фенилацетилглу-тамина. Дефект фенилаланингидроксилазы приводит к заболеванию фенилкетонурия (ФКУ). Выделяют 2 формы ФКУ:

Классическая ФКУ - наследственное заболевание, связанное с мутациями в гене фенилаланингидроксилазы, которые приводят к снижению активности фермента или полной его инактивации. При этом концентрация фенилаланина повышается в крови в 20-30 раз (в норме - 1,0-2,0 мг/дл), в моче - в 100-300 раз по сравнению с нормой (30 мг/дл). Концентрация фенилпирувата и фениллактата в моче достигает 300-600 мг/дл при полном отсутствии в норме.

Наиболее тяжёлые проявления ФКУ - нарушение умственного и физического развития, судорожный синдром, нарушение пигментации. При отсутствии лечения больные не доживают до 30 лет. Частота заболевания - 1:10 000 новорождённых. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Тяжёлые проявления ФКУ связаны с токсическим действием на клетки мозга высоких концентраций фенилаланина, фенилпирувата, фениллактата. Большие концентрации фенилаланина ограничивают транспорт тирозина и триптофана через гематоэнцефаличеекий барьер и тормозят синтез нейро-медиаторов (дофамина, норадреналина, серотонина).

Вариантная ФКУ (коферментзависимая гиперфенилаланинемия) - следствие мутаций в генах, контролирующих метаболизм Н 4 БП. Клинические проявления - близкие, но не точно совпадающие с проявлениями классической ФКУ. Частота заболевания - 1-2 случая на 1 млн новорождённых.

Н 4 БП необходим для реакций гидроксилирования не только фенилаланина, но также тирозина и триптофана, поэтому при недостатке этого кофермента нарушается метаболизм всех 3 аминокислот, в том числе и синтез ней-ромедиаторов. Заболевание характеризуется тяжёлыми неврологическими нарушениями и ранней смертью ("злокачественная" ФКУ).

Прогрессирующее нарушение умственного и физического развития у детей, больных ФКУ, можно предотвратить диетой с очень низким содержанием или полным исключением фенилаланина. Если такое лечение начато сразу после рождения ребёнка, то повреждение мозга предотвращается. Считается, что ограничения в питании могут быть ослаблены после 10-летнего возраста (окончание процессов миелиниза-ции мозга), однако в настоящее время многие педиатры склоняются в сторону "пожизненной диеты".

Для диагностики ФКУ используют качественные и количественные методы обнаружения патологических метаболитов в моче, определение концентрации фенилаланина в крови и моче. Дефектный ген, ответственный за фенилкетонурию, можно обнаружить у фенотипически нормальных гетерозиготных носителей с помощью теста толерантности к фенилаланину. Для этого обследуемому дают натощак ∼10 г фенилаланина в виде раствора, затем через часовые интервалы берут пробы крови, в которых определяют содержание тирозина. В норме концентрация тирозина в крови после фенилаланиновой нагрузки значительно выше, чем у гетерозиготных носителей гена фежилкетонурии. Этот тест используется в генетической консультации для определения риска рождения больного ребёнка. Разработана схема скрининга для выявления новорождённых детей с ФКУ. Чувствительность теста практически достигает 100%.

В настоящее время диагностику мутантного гена, ответственного за ФКУ, можно проводить с помощью методов ДНК-диагностики (рестрикционного анализа и ПЦР).

Рис. 9-30. Альтернативные пути катаболизма фенилаланина. При дефекте фенилаланингидроксилазы накопившийся фенилалан и н подвергается трансаминированию с а-кетоглутаратом. Образовавшийся фенилпируват превращается либо в фениллактат, либо в фенилацетилглутамин, которые накапливаются в крови и выделяются с мочой. Эти соединения токсичны для клеток мозга.

Рис. 9-28. Пути превращения фенилаланина и тирозина в разных тканях. Н 4 БП - тетрагидробиоптерин; Н 2 БП - дигидробиоптерин; ПФ - пиридоксальфосфат; SAM - S-аденозилметионин.