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El cuadro genealógico muestra la herencia de la fenilcetonuria. enfermedades genéticas hereditarias

El método genealógico para estudiar la herencia es uno de los métodos genéticos más antiguos y más utilizados. La esencia del método es compilar árboles genealógicos que le permitan rastrear las características de la herencia de los rasgos. El método es aplicable si los parientes directos del propietario del rasgo en estudio son conocidos por línea materna y paterna en varias generaciones.

Contenido 1. 2. 3. 4. 5. Símbolos Reglas para compilar un árbol genealógico Etapas de resolución de problemas Tipos de herencia de rasgos Resolución de problemas

Reglas para compilar árboles genealógicos La persona a partir de la cual comienzan a compilar un árbol genealógico se llama probando. Los hermanos y hermanas de un probando se llaman sibs. 1. El árbol genealógico se representa de modo que cada generación esté en su propia línea horizontal. Las generaciones están numeradas en números romanos y los miembros del pedigrí están numerados en árabe. 2. La elaboración de un pedigrí parte del probando (según el sexo, un cuadrado o un círculo, indicado por una flecha) de modo que es posible dibujar un pedigrí a partir de él tanto hacia arriba como hacia abajo. 3. Junto al probando, coloque los símbolos de sus hermanos en el orden de nacimiento (de izquierda a derecha), conectándolos con un yugo gráfico.

4. Sobre la línea del probando, indique los padres, conectándolos entre sí con una línea de matrimonio. 5. En la línea de los padres, represente los símbolos del pariente más cercano y sus cónyuges, conectando sus grados de parentesco en consecuencia. 6. En la línea del probando, indique sus primos, etc., hermanos y hermanas, conectándolos en consecuencia con la línea de los padres. 7. Sobre la línea de los padres, dibuje una línea de los abuelos. 8. Si el probando tiene hijos o sobrinos, colóquelos en una línea debajo de la línea del probando.

9. Después de representar el pedigrí (o simultáneamente con él), muestre adecuadamente a los propietarios o portadores heterocigotos del rasgo (la mayoría de las veces, los portadores heterocigotos se determinan después de la compilación y el análisis del pedigrí). 10. Indique (si es posible) los genotipos de todos los miembros del pedigrí. 11. Si hay varias enfermedades hereditarias no relacionadas en la familia, elabore un árbol genealógico para cada enfermedad por separado.

Etapas de resolución de problemas 1. Determinar el tipo de herencia del rasgo: dominante o recesivo. Para hacer esto, averigüe: 1) si el rasgo en estudio se encuentra a menudo (en todas las generaciones o no); 2) cuántos miembros del pedigrí tienen el rasgo; 3) si hay casos de nacimiento de niños con un signo, si los padres no muestran este signo; 4) si hay casos de nacimiento de hijos sin el rasgo en estudio, si ambos padres lo tienen; 5) qué parte de la descendencia lleva el rasgo en las familias si uno de los padres es su dueño.

Etapas de resolución de problemas 2. Determinar si el rasgo se hereda ligado al sexo. Para hacer esto, averigüe: 1) con qué frecuencia ocurre el síntoma en ambos sexos; si es raro, entonces las personas de cuyo sexo lo llevan más a menudo; 2) las personas de qué sexo heredan el rasgo del padre y la madre que lo portan.

Etapas de resolución de problemas 3. Con base en los resultados del análisis, intente determinar los genotipos de todos los miembros del pedigrí. Para determinar los genotipos, en primer lugar, descubra la fórmula para dividir la descendencia en una generación.

Tipos de herencia de rasgos. 1. Herencia autosómica - dominante: 1) el rasgo se encuentra a menudo en el pedigrí, en casi todas las generaciones, con la misma frecuencia en niños y niñas; 2) si uno de los padres es portador de un rasgo, este rasgo aparecerá en toda la descendencia o en la mitad.

El glaucoma es una enfermedad ocular caracterizada por un aumento de la presión intraocular y una disminución de la agudeza visual. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma son: herencia, diabetes, aterosclerosis, lesiones oculares, enfermedades oculares inflamatorias y degenerativas. Con una presión intraocular constantemente elevada, se desarrolla gradualmente la atrofia del nervio óptico y la persona pierde la vista. La braquidactilia (brachydactylia; brachy- + griego daktylos finger; sinónimo de dedos cortos) es una anomalía del desarrollo: acortamiento de los dedos de las manos o de los pies. se hereda de forma autosómica dominante.

Tipos de herencia de rasgos. 2. Herencia autosómica recesiva: 1) el rasgo es raro, no en todas las generaciones, igualmente común en niños y niñas; 2) el rasgo puede manifestarse en los niños, incluso si los padres no tienen este rasgo; 3) si uno de los padres es portador del rasgo, entonces no aparecerá en los hijos o aparecerá en la mitad de la descendencia.

¿Qué es la fenilcetonuria? La fenilcetonuria (PKU) es un trastorno hereditario que eleva el aminoácido fenilalanina a niveles nocivos en la sangre. (Los aminoácidos son los componentes básicos de las proteínas). Si no se trata la PKU, el exceso de fenilalanina puede causar retraso mental y otros serios problemas con salud. ¿Cómo heredan las personas la fenilcetonuria? La PKU se hereda de forma autosómica recesiva, lo que significa que se deben cambiar dos copias del gen para que una persona se vea afectada por la enfermedad. En la mayoría de los casos, los padres de un niño con un trastorno autosómico recesivo no se ven afectados, pero portan una copia del gen alterado.

Tipos de herencia de rasgos. 3. Herencia ligada al sexo: 1) X - herencia dominante: ü el rasgo es más común en mujeres; ü si la madre está enferma y el padre está sano, entonces el rasgo se transmite a la descendencia independientemente del género, puede ocurrir tanto en niñas como en niños; Si la madre está sana y el padre está enfermo, entonces todas las hijas tendrán el síntoma, pero los hijos no.

3. Herencia ligada al sexo: 2) X - herencia recesiva: ü el rasgo es más común en varones; más a menudo el síntoma se manifiesta a través de la generación; ü si ambos padres son sanos, pero la madre es heterocigota, entonces el rasgo aparece a menudo en el 50% de los hijos; Si el padre está enfermo y la madre es heterocigota, entonces las hembras también pueden ser las dueñas del rasgo.

3. Herencia ligada al sexo: 3) Herencia ligada al Y: ü el rasgo ocurre solo en varones; Si el padre tiene un rasgo, entonces, por regla general, todos los hijos también tienen este rasgo.

Un ejemplo de cómo resolver el problema Proband es una mujer diestra. Dos de sus hermanas son diestras, dos hermanos son zurdos. La madre es diestra. Tiene dos hermanos y una hermana, todos diestros. La abuela y el abuelo son diestros. El padre del probando es zurdo, su hermana y su hermano son zurdos, los otros dos hermanos y su hermana son diestros. Solución: 1. Dibujar el símbolo del probando. Mostramos que el probando tiene un signo.

2. Colocamos junto al símbolo del probando los símbolos de sus hermanos. Los conectamos con un rockero gráfico.

7. Determinamos los genotipos de los integrantes del pedigrí. El signo de la diestra se manifiesta en cada generación tanto en hembras como en machos. Esto indica un tipo de herencia autosómica dominante del rasgo. I A- A- II A- A- A- Aa aa A- III aa Aa Aa A- aa

Tarea 2. De acuerdo con el pedigrí que se muestra en la figura, establezca la naturaleza de la manifestación del rasgo indicado en negro (dominante, recesivo, ligado al sexo o no ligado al sexo). Determinar el genotipo de padres e hijos en la primera generación.

Esquema de solución del problema: 1) El rasgo recesivo no está ligado al sexo; 2) Genotipos de padres: madre - aa, padre - AA o Aa 3) Genotipos de hijos: hijo e hija de heterocigotos - Aa.

Tarea 3 De acuerdo con el pedigrí que se muestra en el diagrama, establezca el tipo y la naturaleza de la manifestación del rasgo resaltado en negro (dominante, recesivo, ligado al sexo o no ligado al sexo). Determinar los genotipos de los hijos en la primera generación.

Esquema de solución del problema: 1) El rasgo es recesivo, ligado al cromosoma X; 2) Genotipos parentales: madre - HAHA, padre - HAU; 3) Genotipos de niños en F 1: hijo - Ha. Wu, hija - JAJA hija - JAJA

Tarea 4 De acuerdo con el pedigrí de la persona que se muestra en la figura, establezca la naturaleza de la herencia del rasgo "ojos pequeños", resaltado en negro (dominante o recesivo, vinculado o no vinculado al piso). Determinar los genotipos de padres e hijos F 1 (1, 2, 3, 4, 5). 1 2 3 4 5

Esquema para resolver el problema: 1) El rasgo es recesivo, no ligado al sexo; 2) Genotipos de padres: madre - Aa, padre - Aa; 3) Genotipos de descendientes en F 1: 1, 2 - Aa, 3, 5 - AA o Aa; 4 - aa.

Codificador de elementos de contenido en biología 3. 4 Genética, sus funciones. La herencia y la variabilidad son propiedades de los organismos. Métodos de la genética. Conceptos genéticos básicos y simbolismo. Teoría cromosómica de la herencia. vistas modernas sobre el gen y el genoma. 3.5 Patrones de herencia, su base citológica. Patrones de herencia establecidos por G. Mendel, sus fundamentos citológicos (cruce mono y dihíbrido). Leyes de Morgan: herencia ligada de rasgos, alteración del ligamiento de genes. Genética sexual. Herencia de rasgos ligados al sexo. Interacción de genes. El genotipo como sistema integral. Genética humana. Métodos para el estudio de la genética humana. Solución de problemas genéticos. Elaboración de esquemas de cruce.

ESPECIFICACIÓN del examen de biología A 7. Genética, sus funciones, conceptos básicos de genética. A 8. Patrones de herencia. Genética humana. A 9. Patrones de variabilidad. A 30. Patrones genéticos. Influencia de los mutágenos en el aparato genético de la célula y el organismo. C 6. Resolución de problemas de genética para la aplicación de los conocimientos en una nueva situación.

Parte A 1. La genética tiene gran importancia para la medicina, ya que 1) combate las epidemias 2) crea medicamentos para tratar a los pacientes 3) establece las causas de las enfermedades hereditarias 4) protege el medio ambiente de la contaminación por mutágenos

2. El método utilizado para estudiar la naturaleza de la manifestación de signos en hermanas o hermanos que se desarrollaron a partir de un óvulo fertilizado se llama 1. 2. 3. 4. Gemelo hibridológico genealógico citogenético

3. El método genealógico se utiliza para 1) Obtener mutaciones genéticas y genómicas 2) Estudiar la influencia de la crianza en la ontogenia humana 3) Estudiar enfermedades hereditarias humanas 4) Estudiar las etapas de evolución del mundo orgánico

4. ¿Cuál es la función del consejo médico genético para parejas parentales? 1. Revela la predisposición de los padres a enfermedades infecciosas 2. Determina la posibilidad del nacimiento de gemelos 3. Determina la probabilidad de manifestación de dolencias hereditarias en los niños 4. Revela la predisposición de los padres a los trastornos metabólicos

Determinar el genotipo por fenotipo El color de los ojos en una persona determina el gen autosómico; El daltonismo es un gen recesivo ligado al sexo. Determine el genotipo de una mujer de ojos marrones con visión normal de los colores, cuyo padre es daltónico (los ojos marrones dominan sobre los ojos azules) 1) AAXDXD 3) Aa. Xd 2) Aa. XDXd 4) aa. XDXd

Parte C Resolución de problemas genéticos para la aplicación del conocimiento en una nueva situación: para cruces dihíbridos, herencia de rasgos ligados al sexo, herencia ligada de rasgos (con entrecruzamiento, sin entrecruzamiento), determinación de grupos sanguíneos, análisis del pedigrí

Parte C En los humanos, la herencia del albinismo no está ligada al sexo (A - la presencia de melanina en las células de la piel y - la ausencia de melanina en las células de la piel - albinismo), y la hemofilia está ligada al sexo (XH - coagulación sanguínea normal , Xh - hemofilia). Determinar los genotipos de los padres, así como los posibles genotipos, sexo y fenotipos de los hijos del matrimonio de una mujer normal dihomocigota y un hombre albino con hemofilia para ambos alelos. Haz un esquema para resolver el problema.

El esquema de solución del problema incluye: 1) genotipos parentales: ♀AAXHXH (gametos AXH); ♂ Xh. Y (gametos a. Xh, a. Y); 2) genotipos y sexo de los hijos: ♀Aa. XHXh; ♂Aa. XHY; 3) fenotipos de niños: aparentemente normal para ambos alelos, una niña, pero portadora de genes de albinismo y hemofilia; aparentemente normal para ambos alelos, un niño, pero portador del gen del albinismo.

Ahora se diagnostica una gran cantidad de enfermedades hereditarias, que el niño recibe del padre o de la madre. Condiciones ambientales, dieta poco saludable, estilo de vida poco saludable: todo esto conduce al hecho de que las células mutan, la información genética sufre cambios significativos. Esto es lo que causa una gran cantidad de enfermedades hereditarias. Uno de ellos es la fenilcetonuria. No mucha gente sabe qué tipo de enfermedad es esta, por lo que intentaremos resolverlo.

La esencia del concepto.

La fenilcetonuria es una enfermedad hereditaria, se asocia con graves trastornos en el metabolismo de las proteínas. Esto, a su vez, conduce a daños en el sistema nervioso.

El fallo de una sola enzima, la fenilalanina, y como consecuencia, problemas de salud tan graves como la fenilcetonuria. ¿Qué es esta condición cuando el cuerpo acumula un número grande¿sustancias toxicas? Todos los compuestos tóxicos se almacenan en fluidos biológicos, por lo que generalmente no es difícil para los médicos diagnosticar la enfermedad.

Si no se toman medidas a tiempo, se pueden observar daños graves en el sistema nervioso, y esto ya conduce a alteraciones en el funcionamiento de todo el organismo.

Por lo tanto, sin el tratamiento adecuado, la vida normal del paciente está fuera de discusión.

Causas de la enfermedad

Todas las proteínas están formadas por aminoácidos, de los cuales solo hay 20, pero entre ellos están los que se sintetizan en el cuerpo humano. Algunos deben venir sólo del exterior. La fenilalanina también es un aminoácido esencial. En una persona sana, cuando entra, se convierte en tirosina. Este es un aminoácido completamente diferente, y solo un pequeño porcentaje de la sustancia va a los riñones y allí se convierte en fenilcetona, una sustancia bastante tóxica.

Si una persona no tiene la enzima fenilalanina-4-hidroxilasa o la que convierte la fenilalanina en otra sustancia no funciona correctamente, entonces se desarrolla fenilcetonuria en este caso. Todo médico le dirá que este es un síntoma bastante grave, por lo que se deben tomar medidas urgentes.

Una mutación genética en el cromosoma 12 puede conducir a la ausencia de la enzima deseada.

Variedades de fenilcetonuria.

Si consideramos las formas de la enfermedad, pueden ser las siguientes:

1. Clásico. En este caso, observamos que la fenilcetonuria es un rasgo recesivo. Esta forma ocurre en un niño de cada diez mil niños sanos. Si no se toman medidas, es poco probable que una persona enferma viva hasta los treinta años.
2. Forma variable. No se hereda, sino que provoca su mutación en los genes. Su curso es más severo, y se predice mortalidad temprana con una probabilidad de casi el 100%.

Además de las formas, los médicos también distinguen los tipos de fenilcetonuria:

1. El primer tipo se caracteriza por la falta de la enzima fenilalanina-4-hidroxilasa, que es responsable de la conversión de fenilalanina. En el 98% de los casos, es él quien es diagnosticado.
2. Segundo. Se distingue por un bajo contenido de la enzima dihidropteridina reductasa. En tales pacientes, se observan convulsiones, así como retraso mental. A pesar de su rara ocurrencia, la mortalidad por este tipo puede ocurrir a los 2-3 años de edad.
3. El tercer tipo se caracteriza por el hecho de que existe una deficiencia de tetrahidrobiopterina. Como resultado, hay una disminución en el volumen del cerebro, lo que conduce al retraso mental.

Síntomas de la enfermedad

Inmediatamente después del nacimiento de un niño, apariencia o el comportamiento es difícil de diagnosticar. Los signos principales comenzarán a aparecer un poco más tarde. Sin embargo, incluso en el hospital de maternidad, los médicos son bastante capaces de diagnosticar la fenilcetonuria. Los síntomas de esta enfermedad son los siguientes:

• vómitos frecuentes sin razón aparente;
• llanto;
• letargo;
• pueden aparecer erupciones en todo el cuerpo;
• la orina tiene olor a "ratón";
• el niño va a la zaga en el desarrollo físico y mental de sus compañeros.

Basta con hacerse un análisis de sangre y orina para hacer un diagnóstico correcto.

Signos de fenilcetonuria

Poco a poco, en ausencia de un tratamiento adecuado, el paciente podrá observar los siguientes signos:

1. Síndrome convulsivo. Comienza a aparecer en NIñez temprana y persiste en los adultos.
2. Falta de pigmentación en piel y cabello. Por lo tanto, estos pacientes suelen ser rubios y de piel blanca.
3. Procesos inflamatorios que, sin saberlo, pueden confundirse con una reacción alérgica.

Los primeros signos de retraso mental se pueden ver en un niño ya a la edad de seis meses. Deja de recordar información nueva y parece ser completamente incapaz de aprender. Los padres también deben tener cuidado cuando el bebé olvida lo que ha aprendido durante mucho tiempo, por ejemplo, cómo sostener una cuchara, sentarse, jugar con un sonajero. La alarma también debe sonar si el niño deja de reconocer a los padres y seres queridos, y el llanto excesivo no desaparece con la edad.

Estos son los signos que tiene la fenilcetonuria, los síntomas de la enfermedad deben considerarse solo en combinación, porque individualmente pueden ocurrir en niños sanos.

Identificación de la enfermedad

Hay dos formas de hacer un diagnóstico correcto:

1. Realice una prueba de sangre y orina en un recién nacido mientras aún está en el hospital de maternidad. esto se suele hacer en todos los casos.
2. Determinar la presencia de fenilcetonas en los fluidos biológicos de un adulto en presencia de signos apropiados.

En niños en el hospital de maternidad, se extrae sangre el día 4-5 y se determina el contenido de fenilalanina. Si se encuentra uno, entonces el niño y la madre son enviados a una consulta con un genetista.

Antes del alta, asegúrese de preguntar si a su hijo se le ha realizado una prueba de fenilcetonuria. A pesar de la baja incidencia de esta enfermedad, mejor solución seguirá estando asegurado.

Herencia

Dado que la fenilcetonuria se hereda como un rasgo recesivo, para que se manifieste en un niño es necesario que ambos padres tengan un gen defectuoso. Por eso los matrimonios familiares están prohibidos en muchos países.

Si consideramos el caso del nacimiento de niños en una familia común, los portadores de tal mutación pueden tener:

1. 25% de probabilidad de que el bebé nazca enfermo.
2. En el 50% de los casos, el bebé está sano, pero es portador del gen defectuoso.
3. La cuarta parte de la descendencia será absolutamente normal.

Este esquema no da una imagen completa de la tasa de natalidad de los niños enfermos. Solo refleja la probabilidad, por lo que cada Pareja casada el porcentaje de genes defectuosos puede ser diferente y, lamentablemente, es imposible predecir el resultado. Ahora hay consultas en las que los genetistas ayudan a las parejas a predecir el nacimiento de su hijo enfermo, mientras cuentan cómo se hereda la fenilcetonuria.

Tratamiento

Una vez que a un niño se le diagnostica tal diagnóstico, se deben tomar medidas de inmediato. En primer lugar, debe excluir los productos proteicos de la dieta. Es necesario observar una restricción tan estricta hasta la edad de 10 a 12 años, y preferiblemente por el resto de su vida.

Ya que los bebés están en amamantamiento y por lo general todavía no se consume nada más que leche materna, entonces los médicos recomiendan que la madre reduzca su consumo por parte del niño. Esto se puede hacer solo con una condición: dar al bebé leche extraída para ver con precisión su cantidad.

Tendrás que complementar con mezclas que no tengan fenilalanina en su composición. Cuando llega el momento de la introducción de alimentos complementarios, es necesario elegir puré de patatas y cereales sin añadir leche. Se pueden dar zumos, purés de verduras.

El médico debe prescribir tratamiento de drogas. Por lo general, se trata de medicamentos que contienen fósforo, porque este elemento no en vano se considera el "elemento de la vida y el pensamiento", ya que juega papel importante en el funcionamiento de nuestro cerebro. También se prescriben medicamentos que contienen hierro, calcio, ayudan a mejorar la circulación sanguínea y la actividad cerebral.

El tratamiento no debe limitarse a la exclusión completa de la fenilalanina, ya que en este caso puede haber una falta de ella, lo que conduce a un colapso, pérdida de apetito. Además, comienza la diarrea y aparecen erupciones en la piel.

Para saber qué tan efectivo es el tratamiento, debe realizarse periódicamente un análisis de sangre y orina para determinar el contenido de fenilalanina.

Enfermedad en niños

exactamente en infancia el cuerpo se desarrolla a un ritmo que no será en otros períodos de la vida. Por lo tanto, en este momento es importante tomar todas las medidas para desarrollo normal sistema nervioso. Los niños con fenilcetonuria no solo necesitan tomar preparaciones medicas y alimentación especial, pero también una actitud especial hacia uno mismo.

En primer lugar, esta es una atención constante para que las más mínimas desviaciones en el desarrollo no se escondan del ojo agudo de la madre. Se pueden utilizar los siguientes tratamientos:

• fisioterapia, que ayudará al niño a desarrollarse físicamente con normalidad;
• masaje;
• ayuda psicológica;
• pedagogía correccional.

Los padres deben comprender que la vida y la salud de su hijo dependerán en gran medida de ellos mismos. Qué tipo de entorno pueden crear alrededor de un bebé enfermo, con qué precisión se seguirán las recomendaciones de los médicos sobre nutrición, si los seres queridos responderán a las desviaciones mentales y desarrollo fisico- todos estos momentos son muy importantes.

Medicina tradicional para deshacerse de la enfermedad.

Las recetas populares se utilizan en el tratamiento de muchas enfermedades. La fenilcetonuria no es una excepción. Que esta enfermedad requerirá una revisión de todo el estilo de vida es un hecho. El niño debe crecer y tener una idea acerca de su enfermedad. Los padres están obligados a explicarle de forma accesible, cuando pueda darse cuenta de la información recibida, la gravedad de su situación. La dieta y el tratamiento deben seguirse durante toda la vida. Sólo en este caso se puede garantizar una existencia plena.

Los curanderos con fenilcetonuria recomiendan comer más proteínas vegetales. En tales alimentos, la fenilalanina es mucho menor que en los productos animales. No está prohibido introducir frutas y verduras en la dieta. Contienen muchas vitaminas y minerales, que son necesarios para el funcionamiento normal del sistema nervioso. Eso es etnociencia es de la opinión de que es deseable que tal paciente siga una dieta vegetariana.

Nutrición para la fenilcetonuria

La fenilalanina se encuentra en casi todos los alimentos que contienen proteínas. Es necesario tratar de excluirlos de su dieta y, en primer lugar, se trata de leche y carne.

Si se realiza un diagnóstico de fenilcetonuria, primero se debe revisar la nutrición. Todos los productos se pueden dividir en varios grupos:

1. Siempre permitido usar: papas, azúcar, té, aceites vegetales.
2. Puedes utilizar en pequeñas cantidades: arroz, miel, mantequilla, productos de panadería, verduras y frutas.

Es completamente necesario excluir de su menú: huevos, pescado y carne, leche, pasta, legumbres, nueces, maíz, lácteos, chocolate.

Dado que la fenilalanina se convierte en tirosina en un organismo sano, los pacientes con fenilcetonuria deben incluir en la dieta alimentos que la contengan en cantidad suficiente. Dichos alimentos incluyen hongos y componentes vegetales.

Pronóstico futuro en fenilcetonuria

Obviamente, esta enfermedad requiere una acción inmediata, en de lo contrario la vida humana será corta.

La enfermedad "fenilcetonuria" requiere una cuidadosa atención al paciente. Si sigue una dieta estricta y sigue todas las recomendaciones de los médicos, el niño podrá crecer y desarrollarse normalmente. El pronóstico también dependerá de qué enfermedades acompañen a la enfermedad genética y si existen otras patologías.

Gradualmente, con la edad, el cuerpo puede adaptarse hasta cierto punto al mayor contenido de fenilalanina, por lo que a veces puede permitirse indulgencias en la dieta. Lo principal es no dejarse llevar por estas debilidades y detenerse a tiempo y cambiar a una nutrición adecuada.

Si una mujer sufre de esta enfermedad, tendrá que ser aún más estricta al seguir todas las recomendaciones, porque ella: futura mamá. Solo en este caso ella tiene la oportunidad de dar a luz a un niño sano.

Esto es especialmente cierto dado que prácticamente no existen métodos para prevenir esta enfermedad.

La ley de división también explica la herencia de la fenilcetonuria.
(PKU) - una enfermedad que se desarrolla como resultado de un exceso de un importante
aminoácido - fenilalanina (Phe) en el cuerpo humano. Exceso
La fenilalanina conduce al desarrollo de retraso mental. Frecuencia
La incidencia de PKU es relativamente baja (alrededor de 1 de cada 10.000 nuevos
nacido), sin embargo, alrededor del 1% de las personas con retraso mental
mov sufren de PKU, lo que constituye un número relativamente grande
gran grupo de pacientes cuyo retraso mental se explica por
el mismo mecanismo genético.
Como en el caso de la hepatitis crónica, los investigadores estudiaron la frecuencia de aparición
PKU en familias de probandos. Resultó que los pacientes que sufrían de PKU,
suelen tener padres sanos. Además, se notó que
La PKU es más común en familias en las que los padres son consanguíneos.
parientes. Un ejemplo de una familia de un probando que sufre de PKU es

73 representado en la fig. 2.3: enfermo
el niño nació con un fenotipo
padres saludables
parientes consanguíneos (dos
primos y hermanas), pero
la hermana del padre del niño sufre
PKU.
La PKU se transmite por recesión
fuerte tipo de herencia,
aquellos. El genotipo del paciente contiene
dos alelos de PKU
de ambos padres. descendientes,
que tienen solo uno
tal alelo no sufre de
dolor, pero son
portadores del alelo PKU y pueden
pásalo a tus hijos. Sobre el
arroz. 2.4 muestra los caminos de la herencia
Alelos de PKU de dos
fenotípicamente normal
padres. cada uno de los padres
leu tiene un alelo PKU y un alelo normal. Probabilidad
que cada niño puede heredar el alelo PKU de cada
la de los padres, es del 50%. La probabilidad de que el niño lleve
Los alelos de PKU de ambos padres se estudian al mismo tiempo, es 25%
(0.5 x 0.5 \u003d 0.25; las probabilidades se multiplican porque los eventos se heredan
los alelos de cada uno de los padres son independientes entre sí).
El gen PKU y sus variantes estructurales que se encuentran en diferentes
Las poblaciones están bien estudiadas. El conocimiento que tenemos a nuestra disposición

Arroz. 2.4. Esquema de cruce: mecanismo alelo de herencia de PKU.
F - alelo dominante ("sano"); [f] - causante del alelo recesivo
el desarrollo de la enfermedad. FF, FF: niños fenotípicamente normales (75% de ellos); solamente
al 25% tiene un genotipo normal (FF); otro 50% son fenotípicamente sanos,
pero son portadores del alelo PKU (Ff). El 25% restante de los descendientes están enfermos.
([f][f]).

74
Arroz. 2.3. Ejemplo de pedigrí familiar
qué PKU se transmite por
herencia (la tía del probando sufre
esta enfermedad).
La doble línea entre los cónyuges denota
matrimonio consanguíneo. Descansar
las designaciones son las mismas que en la Fig. 2.1. ing, permitir un diagnóstico prenatal oportuno
tics para determinar si el germen en desarrollo ha heredado
respirar dos copias del alelo PKU de ambos padres (el hecho de tal herencia
desaparecer aumenta dramáticamente la probabilidad de enfermedad). En algunos países,
por ejemplo, en Italia, donde la incidencia de PKU es suficientemente alta
jugo, dicho diagnóstico se lleva a cabo sin falta para cada
leche de una mujer embarazada.
Como ya se señaló, la PKU es más común entre quienes se unen
se casa con parientes consanguíneos. A pesar de que la reunión
La prevalencia de la fenilcetonuria es relativamente baja, aproximadamente 1 de cada 50 personas
portador del alelo PKU. La probabilidad de que un portador del alelo
PKU se casará con otro portador de tal alelo, es
sobre 2%. Sin embargo, al celebrar un matrimonio entre parientes consanguíneos,
hermanos (es decir, si los cónyuges pertenecen al mismo pedigrí, en
qué alelo de PKU se hereda) la probabilidad de que
ambos cónyuges serán portadores del alelo PKU y al mismo tiempo
le dará dos alelos al feto, será significativamente más alto que el 2%.

Revisas el artículo (resumen): “ HERENCIA RECESIVA: Fenilcetonuria» de las disciplinas « Psicogenética»

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Anomalías que conducen a un aumento en el nivel fenilalanina sangre, con mayor frecuencia deficiencia de fenilalanina hidroxilasa (PAH) o fenilcetonuria (PKU), ilustran casi todos los principios de la genética bioquímica relacionados con defectos enzimáticos. Todas las anomalías genéticas del metabolismo de la fenilalanina se deben a mutaciones de función negativa en el gen que codifica la PAH o en los genes necesarios para la síntesis o restauración de su cofactor, BH4.

Fenilcetonuria clásica(PKU) se considera legítimamente un representante ejemplar de los errores congénitos del metabolismo. Es un trastorno de descomposición de la fenilalanina autosómico recesivo causado por mutaciones en el gen que codifica la PAH, la enzima que convierte la fenilalanina en tirosina. El descubrimiento de Fehling de la fenilcetonuria (PKU) en 1934 fue el primero en demostrar un defecto genético como causa del retraso mental.

Por imposibilidad de reciclar fenilalanina los pacientes con fenilcetonuria (PKU) acumulan este aminoácido en los fluidos corporales. La hiperfenilalaninemia daña el sistema nervioso central que se forma en la primera infancia e interfiere con el funcionamiento del cerebro maduro. Una pequeña porción de la fenilalanina se metaboliza a través de vías alternativas, produciendo mayores cantidadesácido fenilpirúvico (el cetoácido que da nombre a la enfermedad) y otros metabolitos excretados en la orina.

Es curioso que aunque defecto enzimático conocido desde hace décadas, aún se desconoce el mecanismo patogénico exacto por el cual un aumento de fenilalanina daña el cerebro. Es importante destacar que el desarrollo del daño neurológico causado por el bloqueo metabólico en la PKU clásica puede prevenirse en gran medida mediante cambios en la dieta que eviten la acumulación de fenilalanina. El tratamiento de la fenilcetonuria (PKU) se ha convertido en un modelo para el tratamiento de muchas enfermedades metabólicas, cuyos resultados pueden mejorarse evitando la acumulación del sustrato enzimático y sus derivados.

Examen de detección de fenilcetonuria (PKU) en recién nacidos

Población ampliamente utilizada poner en pantalla recién nacidos para la fenilcetonuria (PKU). La fenilcetonuria (PKU) es un ejemplo de enfermedades genéticas para las que se justifica el cribado neonatal masivo; la enfermedad es relativamente común en varias poblaciones (hasta 1 de cada 2900 nacidos vivos). El tratamiento iniciado temprano en la vida es muy efectivo; sin tratamiento, inevitablemente se desarrolla un retraso mental severo. Las pruebas de detección se realizan unos días después del nacimiento.

Una gota de sangre de un pinchazo. tacones, aplicado a un filtro de papel, secado y enviado a un laboratorio centralizado para la evaluación de los niveles de fenilalanina en sangre y la relación fenilalanina/tirosina. En el pasado, las muestras se recolectaban antes de que el niño fuera dado de alta del hospital. La tendencia hacia el alta precoz de la madre y del recién nacido tras el parto ha cambiado esta práctica. Es preferible no realizar la prueba antes de las 24 horas de vida porque los niveles de fenilalanina en la fenilcetonuria (PKU) no aumentan hasta después del nacimiento. Resultados positivos las pruebas deben confirmarse rápidamente, ya que retrasar el inicio del tratamiento más de 4 semanas después del parto no evita el impacto en el estado intelectual de las pacientes con fenilcetonuria (PKU).

Diversas formas de fenilcetonuria e hiperfenilalaninemia

Dado que la (PKU) se asocia con una marcada deficiencia en la actividad de la fenilalanina hidroxilasa (PAH) (menos del 1% en comparación con el control), la PAH mutante con actividad residual provoca manifestaciones fenotípicas menos graves, las denominadas hiperfenilalaninemia y fenilcetonuria atípica (PKU).

Hiperfenilalaninemia, distinta de la fenilcetonuria (PKU), se diagnostica si la concentración plasmática de fenilalanina es inferior a 1 mmol/l con una dieta normal. Este grado de hiperfenilalaninemia es solo 10 veces superior al normal y significativamente menor que las concentraciones encontradas en la fenilcetonuria clásica (PKU) (>1 mmol/L). No es probable que los aumentos moderados de fenilalanina en la hiperfenilalaninemia dañen la función cerebral e incluso pueden ser beneficiosos si el aumento es pequeño (<0,4 ммоль), такие дети обращают на себя внимание врачей только благодаря скринингу. Их нормальный фенотип оказался наилучшим показателем безопасного уровня фенилаланина плазмы, который не следует превышать при лечении пациентов с классической фенилкетонурии (ФКУ).

Atípico(PKU) - una categoría que incluye pacientes con un nivel intermedio de fenilalanina entre la PKU clásica y la hiperfenilalaninemia; tales pacientes requieren alguna restricción de fenilalanina en la dieta, pero menos que los pacientes con fenilcetonuria clásica (PKU). El complejo de estos tres fenotipos clínicos con mutaciones en el gen FAH es un ejemplo de heterogeneidad clínica.

Hiperfenilalaninemia: heterogeneidad alélica y locus en la fenilcetonuria (PKU)

Molecular defectos en el gen de la fenilalanina hidroxilasa. Los pacientes con hiperfenilalaninemia, incluida la fenilcetonuria clásica (PKU), la fenilcetonuria atípica (PKU) y la hiperfenilalaninemia benigna, tienen un sorprendente grado de heterogeneidad alélica en el locus de la fenilalanina hidroxilasa (PHA) (más de 400 mutaciones diferentes en todo el mundo).

La gran mayoría de los alelos fenilalanina hidroxilasa(FAH) son mutaciones bastante raras que alteran las propiedades enzimáticas de la fenilalanina hidroxilasa (PHA) y conducen a la hiperfenilalaninemia, aunque también se han encontrado polimorfismos benignos o variantes benignas menos frecuentes.

en poblaciones origen europeo alrededor de dos tercios de los cromosomas mutantes conocidos están representados por seis mutaciones. Otras seis mutaciones son responsables de poco más del 80 % de las mutaciones de la fenilalanina hidroxilasa (PAH) en las poblaciones asiáticas. Otras mutaciones patogénicas son menos comunes. Para que esta información esté ampliamente disponible, un consorcio internacional ha desarrollado una base de datos de mutaciones en el gen de la fenilalanina hidroxilasa (PAH).

En todo poblaciones existe una heterogeneidad genética pronunciada de la fenilalanina hidroxilasa (PAH). Debido al alto grado de heterogeneidad alélica en el locus, la mayoría de los pacientes con fenilcetonuria (PKU) en muchas poblaciones son heterocigotos compuestos (es decir, tienen dos alelos patógenos diferentes), lo que es totalmente consistente con la heterogeneidad enzimática y fenotípica observada en Trastornos de la fenilalanina hidroxilasa (PAH).

Al principio parecía que el conocimiento del genotipo fenilalanina hidroxilasa(FAG) predice de forma fiable los detalles del fenotipo; esta expectativa no estaba del todo justificada, aunque se encontró cierta correlación entre el genotipo FAH y el fenotipo bioquímico.

En términos generales, las mutaciones que suprimen por completo o reducen drásticamente la actividad fenilalanina hidroxilasa(FAH) causan fenilcetonuria clásica (PKU), mientras que las mutaciones que dan como resultado una actividad enzimática residual suficientemente grande se asocian con fenotipos leves.

Sin embargo, algunas mutaciones fenilalanina hidroxilasa(FAH) en pacientes homocigotos determinan todo el espectro de fenotipos, desde la clásica fenilcetonuria (PKU) hasta la hiperfenilalaninemia benigna.

Así, quedó claro que en la formación fenotipo observado en un genotipo específico, otros factores biológicos no identificados están involucrados, sin duda incluidos los genes modificadores. Esta observación, ahora reconocida como una característica común de muchas enfermedades monogénicas, indica que incluso las enfermedades monogénicas como la fenilcetonuria (PKU) no son enfermedades genéticamente simples.

Defectos en el metabolismo de la tetrahidrobiopterina en la fenilcetonuria (PKU)

Inicialmente, se creía que todos los niños con enfermedades hereditarias hiperfenilalaninemia tiene una deficiencia primaria de fenilalanina hidroxilasa (PAH). Ahora está claro que aproximadamente el 1-3% de los pacientes tienen un gen PAH normal y su hiperfenilalaninemia es el resultado de un defecto genético en uno de varios otros genes involucrados en la síntesis o regeneración del cofactor PAH, BH4. La asociación de un fenotipo, como la hiperfenilalaninemia, con mutaciones en diferentes genes es un ejemplo de heterogeneidad de locus.

¿Cómo se manifiestan las mutaciones en los genes que codifican proteínas? fenilalanina hidroxilasa(FA) y el metabolismo de su cofactor biopterina, proteínas codificadas por genes que presentan heterogeneidad de locus suelen entrar en la misma cadena de reacciones bioquímicas. Los pacientes con deficiencia de BH4 se identificaron por primera vez porque, a pesar del mantenimiento exitoso de la dieta con una baja concentración de fenilalanina, desarrollaron problemas neurológicos profundos tempranos.

Los malos resultados se explican en parte la necesidad del cofactor BH4 para la actividad de otras dos enzimas, tirosina hidroxilasa y triptófano hidroxilasa. Ambas hidroxilasas son fundamentales para la síntesis de neurotransmisores de monoamina como la dehidroxifenilalanina, la norepinefrina, la epinefrina y la serotonina. Los pacientes con deficiencia de BH4 tienen un deterioro en su biosíntesis a partir de GTP o en la regeneración de BH4. Al igual que la fenilcetonuria clásica (PKU), el trastorno se hereda de forma autosómica recesiva.

Es importante distinguir a los pacientes con defectos en el metabolismo de BH4 de aquellos con mutaciones en fenilalanina hidroxilasa(FAH), ya que su tratamiento difiere notablemente. En primer lugar, dado que la estructura proteica de la fenilalanina hidroxilasa (PAH) es normal en pacientes con trastornos de BH4, su actividad puede restaurarse si estos pacientes reciben grandes dosis de BH4, lo que conduce a una disminución de los niveles de fenilalanina en plasma. Por lo tanto, el grado de restricción de fenilalanina en la dieta de pacientes con defectos en el metabolismo de BH4 puede reducirse significativamente y algunos pacientes pueden cambiar a una dieta normal (es decir, sin restricción de fenilalanina).

En segundo lugar, también debe intentar normalizar niveles de neurotransmisores en el cerebro de estos pacientes mediante la prescripción de productos de tirosina hidroxilasa y triptófano hidroxilasa: L-dopa y 5-hidroxitriptófano, respectivamente. Por estas razones, todos los recién nacidos con hiperfenilalaninemia deben someterse a pruebas de detección de anomalías en el metabolismo de BH4.

Respuesta a tetrahidrobiopterina con mutaciones en el gen PAH en fenilcetonuria (PKU)

La mayoría de los pacientes con mutaciones en el gen fenilalanina hidroxilasa(FAH), y no en el metabolismo de BH4, hubo una clara disminución en el nivel de fenilalanina en la sangre en el contexto de la ingesta oral de grandes dosis del cofactor fenilalanina hidroxilasa (PHA) BH4. Los pacientes con actividad residual significativa de fenilalanina hidroxilasa (PHA) (es decir, pacientes con fenilcetonuria atípica (PKU) e hiperfenilalaninemia) responden mejor a este tratamiento, pero un pequeño número de pacientes, incluso con fenilcetonuria (PKU) clásica, también son tratables. Al mismo tiempo, la presencia de actividad PAH residual no garantiza un efecto sobre los niveles plasmáticos de fenilalanina cuando se administra BH4.

Lo más probable es que el grado de respuesta reacciones en BH4 depende de las propiedades específicas de cada proteína mutante de fenilalanina hidroxilasa (PAH), lo que refleja la heterogeneidad alélica subyacente a las mutaciones de PAH. Se ha demostrado que la introducción de BH4 en la dieta tiene un efecto terapéutico a través de varios mecanismos causados ​​por un aumento en la cantidad del cofactor normal que entra en contacto con el mutante.

Estos mecanismos incluyen la estabilización del mutante enzima, protegiendo la enzima de la degradación por la célula, aumentando el suministro de un cofactor a la enzima que tiene una baja afinidad por BH4 y otros efectos beneficiosos en las propiedades cinéticas y catalíticas de la enzima. Proporcionar una mayor cantidad de cofactor es una estrategia común utilizada en el tratamiento de muchos errores congénitos del metabolismo.

Fenilcetonuria

En el hígado de personas sanas, una pequeña parte de la fenilalanina (∼10%) se convierte en fenillactato y fenilacetilglutamina (fig. 9-30). Esta ruta de catabolismo de la fenilalanina se convierte en la principal en violación de la ruta principal: la conversión en tirosina, catalizada por la fenilalanina hidroxilasa. Tal violación se acompaña de hiperfenilalaninemia y un aumento en el contenido de metabolitos de la vía alternativa en la sangre y la orina: fenilpiruvato, fenilacetato, fenillactato y fenilacetilglutamina. Un defecto en la fenilalanina hidroxilasa conduce a la enfermedad fenilcetonuria (PKU). Hay 2 formas de PKU:

PKU clásica- una enfermedad hereditaria asociada a mutaciones en el gen de la fenilalanina hidroxilasa, que provocan una disminución de la actividad de la enzima o su inactivación completa. Al mismo tiempo, la concentración de fenilalanina en la sangre aumenta de 20 a 30 veces (normal: 1,0 a 2,0 mg / dl), en la orina, de 100 a 300 veces en comparación con la norma (30 mg / dl). La concentración de fenilpiruvato y fenillactato en la orina alcanza los 300-600 mg / dl con una ausencia total en la norma.

Las manifestaciones más graves de la PKU son alteraciones del desarrollo mental y físico, síndrome convulsivo y trastornos de la pigmentación. En ausencia de tratamiento, los pacientes no viven hasta los 30 años. La frecuencia de la enfermedad es de 1:10.000 recién nacidos. La enfermedad se hereda de forma autosómica recesiva.

Las manifestaciones graves de PKU están asociadas con el efecto tóxico en las células cerebrales de altas concentraciones de fenilalanina, fenilpiruvato, fenillactato. Grandes concentraciones de fenilalanina limitan el transporte de tirosina y triptófano a través de la barrera hematoencefálica e inhiben la síntesis de neurotransmisores (dopamina, norepinefrina, serotonina).

variante de fenilcetonuria(hiperfenilalaninemia dependiente de coenzima) - una consecuencia de mutaciones en los genes que controlan el metabolismo de H 4 BP. Las manifestaciones clínicas son cercanas, pero no exactamente iguales a las de la PKU clásica. La frecuencia de la enfermedad es de 1-2 casos por 1 millón de recién nacidos.

La H4BP es necesaria para las reacciones de hidroxilación no solo de la fenilalanina, sino también de la tirosina y el triptófano, por lo que la deficiencia de esta coenzima altera el metabolismo de los 3 aminoácidos, incluida la síntesis de neurotransmisores. La enfermedad se caracteriza por deterioro neurológico grave y muerte prematura (PKU "maligna").

El deterioro progresivo del desarrollo mental y físico en niños con PKU se puede prevenir con una dieta muy baja en fenilalanina o sin ella. Si dicho tratamiento se inicia inmediatamente después del nacimiento del niño, se previene el daño cerebral. Se cree que las restricciones dietéticas se pueden relajar a partir de los 10 años (fin de los procesos de mielinización cerebral), pero en la actualidad muchos pediatras se inclinan por una “dieta de por vida”.

Para el diagnóstico de PKU, se utilizan métodos cualitativos y cuantitativos para detectar metabolitos patológicos en la orina, para determinar la concentración de fenilalanina en la sangre y la orina. El gen defectuoso responsable de la fenilcetonuria se puede detectar en portadores heterocigotos fenotípicamente normales mediante una prueba de tolerancia a la fenilalanina. Para hacer esto, se administra al sujeto con el estómago vacío ~ 10 g de fenilalanina en forma de solución, luego se toman muestras de sangre a intervalos de una hora, en las que se determina el contenido de tirosina. Normalmente, la concentración de tirosina en sangre tras una carga de fenilalanina es significativamente mayor que en los portadores heterocigóticos del gen de la fegilcetonuria. Esta prueba se utiliza en el asesoramiento genético para determinar el riesgo de tener un hijo afectado. Se ha desarrollado un esquema de detección para identificar a los recién nacidos con PKU. La sensibilidad de la prueba es casi del 100%.

Actualmente, el diagnóstico del gen mutante responsable de la PKU se puede realizar mediante métodos de diagnóstico por ADN (análisis de restricción y PCR).

Arroz. 9-30. Vías alternativas del catabolismo de la fenilalanina. Con un defecto en la fenilalanina hidroxilasa, el fenilalan y el n acumulados se transaminan con a-cetoglutarato. El fenilpiruvato resultante se convierte en fenillactato o fenilacetilglutamina, que se acumulan en la sangre y se excretan en la orina. Estos compuestos son tóxicos para las células cerebrales.

Arroz. 9-28. Vías para la conversión de fenilalanina y tirosina en diferentes tejidos. H4BP - tetrahidrobiopterina; H2BP - dihidrobiopterina; PF - fosfato de piridoxal; SAM - S-adenosilmetionina.