≡×МЕНЮ

• Здоров'я
• Вагітність
• Діти
• Відносини
• Пологи

На схемі родоводу показано успадкування фенілкетонурія. Генні спадкові хвороби

Генеалогічний метод вивчення спадковості - один із найстаріших і широко використовуваних методів генетики. Суть методу полягає у складанні родоводів, які дозволяють простежити особливості успадкування ознак. Метод застосовується в тому випадку, якщо відомі прямі родичі володаря ознаки, що вивчається, по материнській і батьківській лінії в ряді поколінь.

Зміст 1. 2. 3. 4. 5. Символи Правила складання родоводу Етапи розв'язання задач Типи успадкування ознак Розв'язання задач

Правила складання родоводів Особу, від якої починають складати родовід, називають пробандом. Братів та сестер пробанда називають сібсами. 1. Родовід зображують так, щоб кожне покоління знаходилося на своїй горизонталі. Покоління нумеруються римськими цифрами, а члени родоводу-арабськими. 2. Складання родоводу починають від пробанда (залежно від підлоги-квадратик або гурток, позначений стрілочкою) так, щоб від нього можна було малювати родовід як вниз, так і вгору. 3. Поруч із пробандом розмістіть символи його рідних братів і сестер у порядку народження (зліва направо), з'єднавши їх графічним коромислом.

4. Вище лінії пробанда вкажіть батьків, поєднавши їх лінією шлюбу. 5. На лінії батьків зобразіть символи найближчих родичів та їх подружжя, поєднавши відповідно до їхнього ступеня спорідненості. 6. На лінії пробанда вкажіть його двоюрідних тощо братів і сестер, з'єднавши їх відповідним чином з лінією батьків. 7. Вище лінії батьків зобразіть лінію бабусь та дідусів. 8. Якщо пробанда має дітей або племінників, розташуйте їх на лінії нижче лінії пробанда.

9. Після зображення родоводу (або одночасно з ним) відповідним чином покажіть власників або гетерозиготних носіїв ознаки (найчастіше гетерозиготні носії визначаються вже після складання та аналізу родоводу). 10. Вкажіть (якщо це можливо) генотипи всіх членів родоводу. 11. Якщо в сім'ї кілька спадкових захворювань, не пов'язаних між собою, складайте родовід для кожної хвороби окремо.

Етапи розв'язання задач 1. Визначте тип спадкування ознаки – домінантний або рецесивний. Для цього з'ясуйте: 1) часто зустрічається ознака, що вивчається (у всіх поколіннях чи ні); 2) чи багато членів родоводу мають ознаку; 3) чи мають місце випадки народження дітей, які мають ознаку, якщо в батьків ця ознака не проявляється; 4) чи мають місце випадки народження дітей без ознаки, що вивчається, якщо обидва батьки їм володіють; 5) яка частина потомства несе ознака у сім'ях, якщо його володарем є один із батьків.

Етапи розв'язання задач 2. Визначте, чи успадковується ознака зчеплена з підлогою. Для цього з'ясуйте: 1) як часто трапляється ознака в осіб обох статей; якщо зустрічається рідко, то особи якої статі несуть її частіше; 2) особи якої статі успадковують ознаку від батька та матері, які несуть ознаку.

Етапи розв'язання задач 3. Виходячи з результатів аналізу, постарайтеся визначити генотипи всіх членів родоводу. Для визначення генотипів насамперед з'ясуйте формулу розщеплення нащадків у одному поколінні.

Типи успадкування ознаки. 1. Аутосомно - домінантне успадкування: 1) ознака зустрічається у родоводі часто, практично у всіх поколіннях, однаково часто і у хлопчиків, і у дівчаток; 2) якщо один із батьків є носієм ознаки, то ця ознака проявиться або у всього потомства, або у половини.

Глаукома – це захворювання очей, яке характеризується підвищенням внутрішньоочного тиску та зниженням гостроти зору. Чинниками ризику розвитку глаукоми є: спадковість, цукровий діабет, атеросклероз, травми очей, запальні та дистрофічні захворювання очей При постійно підвищеному внутрішньоочному тиску поступово розвивається атрофія зорового нерва і людина позбавляється зору. Брахідактилія (brachydactylia; брахи- + грец. daktylos палець; син. короткопалість) - аномалія розвитку: укорочення пальців рук або ніг. успадкована за аутосомно-домінантним типом.

Типи успадкування ознаки. 2. Аутосомно – рецесивне успадкування: 1) ознака зустрічається рідко, не у всіх поколіннях, однаково часто і у хлопчиків, і у дівчаток; 2) ознака може проявитися у дітей, навіть якщо батьки не мають цієї ознаки; 3) якщо один із батьків є носієм ознаки, то він не проявиться у дітей або проявиться у половини потомства.

Що таке фенілкетонурія? Фенілкетонурія (ФКУ) є успадкованим розладом, при якому підвищується кількість амінокислоти фенілаланіну до шкідливих рівнів у крові. (Амінокислоти є будівельними блоками білків). Якщо ФКУ не лікується, зайвий фенілаланін може спричинити розумову відсталість та інші. серйозні проблемизі здоров'ям. Як люди успадковують фенілкетонурію? ФКУ успадковується за аутосомно-рецесивною ознакою, що означає, що дві копії гена мають бути змінені, щоб людина була вражена цим захворюванням. Найчастіше батьки дитини з аутосомно-рецесивним розладом не уражені, а є носіями однієї копії зміненого гена.

Типи успадкування ознаки. 3. Спадкування, зчеплене зі статтю: 1) Х - домінантне успадкування: частіше ознака зустрічається в осіб жіночої статі; ü якщо мати хвора, а батько здоровий, то ознака передається нащадку незалежно від статі, він може проявлятися і у дівчаток, і у хлопчиків; ü якщо мати здорова, а батько хворий, то у всіх дочок ознака виявлятиметься, а у синів немає.

3. Спадкування, зчеплене зі статтю: 2) Х - рецесивне успадкування: частіше ознака зустрічається в осіб чоловічої статі; Частіше ознака проявляється через покоління; Якщо обидва батьки здорові, але мати гетерозиготна, то ознака часто проявляється у 50% синів; Якщо батько хворий, а мати гетерозиготна, то володарями ознаки можуть бути особи жіночої статі.

3. Спадкування, зчеплене зі статтю: 3) Y – зчеплене успадкування: ü ознака зустрічається тільки в осіб чоловічої статі; Якщо батько несе ознаку, то, як правило, ця ознака має і всі сини.

Приклад вирішення завдання Пробанд – жінка правша. Дві її сестри – правші, два брати – шульги. Мати-правша. У неї два брати і сестра, всі правші. Бабуся і дід – правші. Батько пробанда – шульга, його сестра та брат-шульги, інші два брати і сестра – правши. Рішення: 1. Зображуємо символ пробанда. Показуємо наявність у пробанда ознаки.

2. Маємо поряд символом пробанда символи її рідних братів і сестер. Поєднуємо їх графічним коромислом.

7. Визначаємо генотипи членів родоводу. Ознака праворукости проявляється у кожному поколінні як в осіб жіночої, і чоловічої статі. Це свідчить про аутосомно-домінантний тип успадкування ознаки. I А-А-II А-А-А-Аа аа А-III аа Аа Аа А-аа

Завдання 2. За зображеним на малюнку родоводом встановіть характер прояву ознаки позначеної чорним кольором (домінантний, рецесивний, зчеплений або не зчеплений із підлогою). Визначте генотип батьків та дітей у першому поколінні.

Схема розв'язання задачі: 1) Ознака рецесивна не зчеплена з підлогою; 2) Генотипи батьків: мати - аа, батько - АА або Аа 3) Генотипи дітей: син та дочка гетерозиготи - Аа.

Завдання 3 За представленим на схемі родоводом встановіть вид і характер прояву ознаки, виділеної чорним кольором (домінантний, рецесивний, зчеплений або не зчеплений зі статтю). Визначте генотипи дітей у першому поколінні.

Схема вирішення задачі: 1) Ознака рецесивна, зчеплена з Х - хромосомою; 2) Генотипи батьків: мати – ХАХ, батько – ХАУ; 3) Генотипи дітей у F 1: син – Ха. У, дочка - ХАХА дочка - ХАХа

Завдання 4 За родоводом людини, представленої на малюнку, встановіть характер успадкування ознаки «маленькі очі», виділеної чорним кольором (домінантний або рецесивний, зчеплений або не зчеплений із підлогою). Визначте генотипи батьків та нащадків F 1 (1, 2, 3, 4, 5). 1 2 3 4 5

Схема розв'язання задачі: 1) Ознака рецесивна, не зчеплена зі статтю; 2) Генотипи батьків: мати – Аа, батько – Аа; 3) Генотипи нащадків у F 1: 1, 2 - Аа, 3, 5 - АА або Аа; 4 – аа.

Кодифікатор елементів змісту з біології 3. 4 Генетика, її завдання. Спадковість та мінливість – властивості організмів. Методи генетики. Основні генетичні поняття та символіка. Хромосомна теорія спадковості. Сучасні уявленняпро ген і геном. 3. 5 Закономірності спадковості, їх цитологічні засади. Закономірності успадкування, встановлені Г. Менделем, їх цитологічні основи (моно- та дигібридне схрещування). Закони Моргана: зчеплене наслідування ознак, порушення зчеплення генів. Генетика статі. Спадкування ознак, зчеплених зі статтю. Взаємодія генів. Генотип як цілісна система. Генетика людини. Методи вивчення генетики. Вирішення генетичних завдань. Складання схем схрещування.

СПЕЦИФІКАЦІЯ екзаменаційної роботи з біології А 7. Генетика, її завдання, основні генетичні поняття. А 8. Закономірність спадковості. Генетика людини. А 9. Закономірності мінливості. А 30. Генетичні закономірності. Вплив мутагенів на генетичний апарат клітини та організму. З 6. Вирішення задач з генетики застосування знань у новій ситуації.

Частина А 1. Генетика має велике значеннядля медицини, оскільки вона 1) веде боротьбу з епідеміями 2) створює ліки для лікування хворих 3) встановлює причини спадкових захворювань 4) захищає навколишнє середовище від забруднення мутагенами

2. Метод, що застосовується для вивчення характеру прояву ознак у сестер або братів, що розвинулися з однієї заплідненої яйцеклітини, називають 1. 2. 3. 4. Гібридологічний Генеалогічний Цитогенетичний Близнюковий

3. Генеалогічний метод використовується для 1) Отримання генних та геномних мутацій 2) Вивчення впливу виховання на онтогенез людини 3) Дослідження спадкових захворювань людини 4) Вивчення етапів еволюції органічного світу

4. Якою є функція медико-генетичних консультацій батьківських пар? 1. Виявляє схильність батьків до інфекційним захворюванням 2. Визначає можливість народження близнюків 3. Визначає можливість прояву у дітей спадкових недуг 4. виявляє схильність батьків до порушення процесу обміну речовин

За фенотипом визначити генотип Колір очей у людини визначає аутосомний ген; дальтонізм - рецесивний ген, зчеплений зі статтю. Визначте генотип кароокої жінки з нормальним колірним зором, батько якої – дальтонік (кареглазість домінує над блакитноокістю) 1) AAXDXD 3) Aa. Xd 2) Aa. XDXd 4) aa. XDXd

Частина С Вирішення генетичних завдань на застосування знань у новій ситуації: на дигібридне схрещування успадкування ознак, зчеплених зі статтю зчеплене успадкування ознак (з кросинговером, без кросинговеру) визначення груп крові

Частина С У людини успадкування альбінізму не зчеплене зі статтю (А – наявність меланіну в клітинах шкіри, а – відсутність меланіну в клітинах шкіри – альбінізм), а гемофілії – зчеплено зі статтю (XН – нормальна згортання крові, Xh – гемофілія). Визначте генотипи батьків, а також можливі генотипи, стать та фенотипи дітей від шлюбу дигомозиготної нормальної по обох алелях жінки та чоловіки альбіноса, хворого на гемофілію. Складіть схему розв'язання задачі.

Схема розв'язання задачі включає: 1) генотипи батьків: ♀AAXHXH (гамети AXH); ♂aa. Xh. Y (гамети a. Xh, a. Y); 2) генотипи та стать дітей: ♀Aa. XHXh; ♂Aa. XHY; 3) фенотипи дітей: зовні нормальна по обох алелях дівчинка, але носій генів альбінізму та гемофілії; зовні нормальний по обох алелях хлопчик, але носій гена альбінізму.

Зараз діагностується величезна кількість спадкових захворювань, які дитина отримує від батька чи матері. Екологічна обстановка, неправильне харчування, нездоровий спосіб життя - все це призводить до того, що клітини мутують, генетична інформація зазнає суттєвих змін. Ось від цього і виникає безліч спадкових захворювань. Одним з них є фенілкетонурія. Що це за хвороба, знає не багато, тому постараємося у всьому розібратися.

Сутність поняття

Фенілкетонурія є спадковим захворюванням, пов'язане воно з серйозними порушеннями у білковому обміні. Це, своєю чергою, призводить до ураження нервової системи.

Непрацездатність всього одного ферменту, фенілаланіну, а в результаті – такі серйозні проблеми зі здоров'ям, як фенілкетонурія. Що це за стан, коли в організмі відбувається накопичення великої кількостітоксичних речовин? Всі отруйні сполуки запасаються в біологічних рідинах, тому для медиків діагностувати хворобу зазвичай не становить особливих труднощів.

Якщо вчасно не вжити заходів, можна спостерігати серйозні поразки нервової системи, але це призводить до порушень у функціонуванні всього організму.

Таким чином, без відповідного лікування про нормальне життя пацієнта не може бути й мови.

Причини захворювання

Всі білки складаються з амінокислот, яких лише 20, але серед них є такі, що синтезуються в організмі людини. Деякі повинні поступати тільки ззовні. До незамінних амінокислот відноситься і фенілаланін. У здорової людини він, потрапляючи всередину, перетворюється на тирозин. Це зовсім інша амінокислота, і лише кілька відсотків речовини спрямовується у нирки і там перетворюється на фенілкетон, досить токсичну речовину.

Якщо у людини відсутній фермент фенілаланін-4-гідроксилаза або неправильно працює той, який перетворює фенілаланін на іншу речовину, то ось у цьому випадку і розвивається фенілкетонурія. Що це досить серйозний симптом, скаже вам кожен лікар, тому необхідно вживати термінових заходів.

А призвести до відсутності необхідного ферменту може мутація гена у хромосомі 12.

Різновиди фенілкетонурії

Якщо розглядати форми захворювання, то вони можуть бути такими:

1. Класичний. У цьому випадку ми спостерігаємо, що фенілкетонурія – рецесивна ознака. Зустрічається така форма в однієї дитини на десять тисяч здорових дітей. Якщо не вжити заходів, то чи не хвора людина доживе до тридцяти років.
2. Варіативна форма. Не передається у спадок, а викликає її мутація у генах. Перебіг її важчий, а рання смертність прогнозується з ймовірністю практично 100%.

Крім форм, лікарі розрізняють ще й типи фенілкетонурії:

1. Перший тип характеризується тим, що спостерігається нестача ферменту фенілаланін-4-гідроксилази, який і відповідає за перетворення фенілаланіну. У 98% випадків діагностується саме він.
2. Другий. Його відрізняє мінімальний вміст ферменту дигидроптеридинредуктази. Таких хворих спостерігаються судоми, і навіть розумова відсталість. Незважаючи на своє рідкісне народження, смертність від цього типу може наступати в 2-3-річному віці.
3. Третій тип характеризується тим, що виникає дефіцит тетрагідробіоптерину. Внаслідок цього відбувається зменшення обсягів мозку, що призводить до розумової відсталості.

Симптоматика хвороби

Відразу після народження дитини на його зовнішньому виглядуабо поведінці важко діагностувати захворювання. Основні ознаки почнуть проявлятися трохи згодом. Однак ще в пологовому будинку медики цілком здатні поставити діагноз "фенілкетонурія". Симптоми цього захворювання такі:

• часті блювання без видимих ​​причин;
• плаксивість;
• млявість;
• можуть з'являтися висипання по всьому тілу;
• сеча має «мишачий» запах;
• дитина відстає у фізичному та розумовому розвитку від своїх однолітків.

Достатньо взяти аналіз крові та сечі, щоб поставити правильний діагноз.

Ознаки фенілкетонурії

Поступово за відсутності належного лікування у хворого можна буде спостерігати такі ознаки:

1. Судорожний синдром. Він починає проявлятися в ранньому дитинствіта зберігається у дорослих.
2. Нестача пігменту в шкірі та волоссі. Тому такі пацієнти, як правило, світловолосі та мають білу шкіру.
3. Запальні процеси, які за незнанням можна вважати алергічною реакцією.

Перші ознаки розумового відставання можна побачити в дитини вже у віці півроку. Він перестає запам'ятовувати нову інформацію, і здається, що він не здатний до навчання. Насторожитися батьки повинні і тоді, коли малюк забуває те, чого вже давно навчився, наприклад, як тримати ложку, сидіти, грати з брязкальцем. Тривогу треба бити і в тому випадку, якщо дитина перестає впізнавати батьків та близьких людей, а також надмірна плаксивість із віком не минає.

Ось ознаки, які має фенілкетонурія, симптоми хвороби необхідно розглядати тільки в комплексі, бо окремо вони можуть зустрічатися і у здорових дітей.

Виявлення захворювання

Поставити правильний діагноз можна двома шляхами:

1. Провести аналіз крові та сечі у новонародженого ще в пологовому будинку. це, як правило, роблять у всіх випадках.
2. Визначити наявність фенілкетонів у біологічних рідинах дорослої людини за наявності відповідних ознак.

У дітей у пологовому будинку кров беруть на 4-5-й день і визначають вміст фенілаланіну. Якщо така виявляється, то дитину з мамою направляють на консультацію до генетика.

Перед випискою обов'язково поцікавтеся, чи робили вашій дитині аналіз на фенілкетонурію. Незважаючи на невелику зустрічальність цього захворювання, найкращим рішеннямвсе одно підстрахуватиметься.

успадкування

Так як фенілкетонурія успадковується як рецесивна ознака, то для прояву її у дитини необхідно, щоб у обох батьків був дефектний ген. Саме тому родинні шлюби у багатьох країнах заборонені.

Якщо розглядати випадок народження дітей у звичайній сім'ї, то у носіїв такої мутації вони можуть бути:

1. 25% ймовірності, що дитина народиться хворою.
2. У 50% випадків малюк здоровий, але є носієм дефектного гена.
3. Четверта частина нащадків буде абсолютно нормальною.

Ця схема не дає повної картини народжуваності хворих дітей. Вона тільки відображає можливість, тому у кожної сімейної паривідсоток дефектних генів може бути свій, і передбачити результат, на жаль, неможливо. Наразі існують консультації, в яких фахівці-генетики допомагають парам спрогнозувати народження у них хворої дитини, розповідаючи при цьому, як фенілкетонурія успадковується.

Лікування

Щойно дитині поставлений такий діагноз, заходи необхідно вживати негайно. Насамперед, потрібно виключити з раціону білкові продукти. Дотримуватися такого суворого обмеження необхідно до 10-12 років, а краще і все життя.

Так як немовлята знаходяться на грудному вигодовуванніі зазвичай нічого, крім материнського молока, ще не вживають, то лікарі рекомендують мамі скоротити його споживання дитиною. Зробити це можна лише за однієї умови: давати малюкові зціджене молоко, щоб точно бачити його кількість.

Догодовувати доведеться сумішами, які у своєму складі не мають фенілаланіну. Коли настане час введення прикорму, необхідно вибирати пюре та каші без додавання молока. Можна давати соки, овочеві пюре.

Лікар обов'язково призначає та медикаментозне лікування. Зазвичай це препарати, які містять фосфор, адже цей елемент недаремно вважають «елементом життя та думки», оскільки він грає важливу рольу роботі нашого мозку. Також призначаються ліки, що містять залізо, кальцій, вони допомагають покращити кровообіг та мозкову діяльність.

Лікування не повинно зводитися до повного виключення фенілаланіну, тому що в цьому випадку може спостерігатися його недолік, що призводить до занепаду сил, втрати апетиту. Крім того, починається пронос і виникають висипи на шкірі.

Щоб дізнатися, наскільки лікування ефективно, слід періодично здавати аналіз крові та сечі на вміст фенілаланіну.

Захворювання у дітей

Саме в дитячому віціорганізм розвивається такими темпами, яких буде в інші періоди життя. Тому в цей час важливо вжити всіх заходів для нормального розвиткунервової системи. Діти, хворі на фенілкетонурію, потребують не тільки прийому медичних препаратівта спеціальному харчуванні, але й особливому до себе відношенні.

Насамперед, це постійна увага, щоб від пильного ока матері не сховалися найменші відхилення у розвитку. Можна застосовувати такі методи лікування:

• лікувальна фізкультура, яка допоможе дитині нормально розвиватись фізично;
• масаж;
• психологічна допомога;
• корекційна педагогіка.

Батьки повинні розуміти, що життя і здоров'я їхньої дитини більшою мірою залежатиме від них самих. Яку обстановку вони зможуть створити навколо хворого малюка, наскільки точно будуть дотримані рекомендації лікарів з харчування, чи близькі люди будуть реагувати на відхилення у розумовому та фізичному розвитку- усі ці моменти дуже важливі.

Народна медицина для позбавлення від недуги

Народні рецепти знаходять своє застосування під час лікування багатьох хвороб. Не виняток і фенілкетонурія. Що це захворювання вимагатиме перегляду всього способу життя - це факт. Дитина повинна рости і мати уявлення про свою недугу. Батьки зобов'язані в доступній формі пояснити йому, коли він буде здатний усвідомлювати отриману інформацію, наскільки серйозним є його становище. Дієту та лікування необхідно дотримуватись протягом усього життя. Тільки тут можна гарантувати повноцінне існування.

Народні лікарі при фенілкетонурії рекомендують вживати більше рослинних білків. У такій їжі фенілаланіну набагато менше, ніж у тваринних продуктах. Не забороняється в раціон вводити фрукти та овочі. Вони багато вітамінів і мікроелементів, які обов'язково необхідні нормальної роботи нервової системи. Тобто Народна медицинадотримується думки, що такому хворому бажано дотримуватись вегетаріанської дієти.

Харчування при фенілкетонурії

Фенілаланін міститься практично у всіх продуктах, у яких є білок. Необхідно постаратися виключити їх зі свого раціону, і насамперед це стосується молока та м'яса.

Якщо поставлений діагноз «фенілкетонурія», харчування має бути переглянуте насамперед. Всі продукти можна розділити на кілька груп:

1. Дозволені до використання завжди: картопля, цукор, чай, олії.
2. Можна вживати в невеликій кількості: рис, мед, вершкове масло, хлібобулочні вироби, овочі та фрукти.

Цілком необхідно виключити зі свого меню: яйця, рибу та м'ясо, молоко, макарони, бобові, горіхи, кукурудзу, молочні продукти, шоколад.

Враховуючи той факт, що фенілаланін перетворюється на здоровий організм на тирозин, то хворі на фенілкетонурію повинні в раціон включати продукти, що містять його в достатній кількості. До такої їжі можна віднести гриби та рослинні складові.

Прогноз на майбутнє при фенілкетонурії

Очевидно, що дане захворювання вимагає негайного вжиття заходів, інакшежиття людини буде коротким.

Захворювання "фенілкетонурія" вимагає уважного ставлення до пацієнта. Якщо дотримуватися суворої дієти і виконувати всі рекомендації лікарів, то дитина зможе нормально рости та розвиватися. Прогноз також залежатиме від того, які захворювання супроводжують генетичну недугу і чи є інші патології.

Поступово, з віком, організм може певною мірою пристосовуватися до підвищеного вмісту фенілаланіну, тому іноді можна допускати послаблення в дієті. Головне, щоб не захопитися цими слабкостями та вчасно зупинитися та перейти на правильне харчування.

Якщо жінка страждає на цю недугу, то їй доведеться ще суворіше ставитися до дотримання всіх рекомендацій, адже вона - майбутня мама. Тільки в цьому випадку вона має можливість народити здорову дитину.

Це особливо актуально, якщо враховувати, що методів профілактики захворювання практично не існує.

Закон розщеплення пояснює і успадкування фенілкетонурії
(ФКУ) - захворювання, що розвивається внаслідок надлишку важливої
амінокислоти – фенілаланіну (Phe) в організмі людини. Надлишок
фенілаланіну призводить до розвитку розумової відсталості. Частота
народження ФКУ відносно низька (приблизно 1 на 10 000 ново-
народжених), проте близько 1% розумово відсталих індивідуу-
мов страждають ФКУ, складаючи, таким чином, порівняно біль-
групу пацієнтів, розумова відсталість яких пояснюється
однорідним генетичним механізмом.
Як і у випадку ХГ, дослідники вивчали частоту народження
ФКУ у сім'ях пробандів. Виявилося, що пацієнти, які страждають на ФКУ,
зазвичай мають здорових батьків. Крім того, було помічено, що
ФКУ найчастіше зустрічається в сім'ях, у яких батьки є кров-
ними родичами. Приклад сім'ї пробанда, який страждає на ФКУ,

73 надано на рис. 2.3: хворий
дитина народилася у фенотипі-
здорових батьків-
кровних родичів (дво-
юродних брата і сестри), але
сестра батька дитини страждає
ФКУ.
ФКУ передається за рецес-
сивному типу спадкування,
тобто. генотип хворого містить
два алелі ФКУ, отримані
від обох батьків. Нащадки,
які мають лише один
такий аллель, не страждають за-
захворюванням, але є но-
сителями алеля ФКУ та можуть
передати його своїм дітям. На
Рис. 2.4 показані шляхи слід-
дування алелей ФКУ від двох
фенотипно нормальних
батьків. Кожен із народите-
лей має один аллель ФКУ та один нормальний аллель. Ймовірність
того, що кожна дитина може успадкувати аллель ФКУ від кож-
го із батьків, становить 50%. Імовірність того, що дитина у нас-
лідирує алелі ФКУ від обох батьків одночасно, становить 25%
(0,5 х 0,5 = 0,25; ймовірності множаться, оскільки події наслідків
дування алелей від кожного з батьків незалежні один від одного).
Ген ФКУ та його структурні варіанти, що зустрічаються у різних
популяції, добре вивчені. Знання, що є в нашому розпорядженні.

Рис. 2.4. Схема схрещування: аллельний механізм успадкування ФКУ.
Ф – домінантний аллель («здоровий»); [ф] - рецесивний аллель, що викликає
розвиток захворювання. ФФ, ФФ – фенотипно нормальні діти (їх 75%); толь-
до 25% мають нормальний генотип (ФФ); ще 50% фенотипно здорові,
але є носіями аллеля ФКУ (Фф). 25% нащадків, що залишилися, - хворі
([ф][ф]).

74
Рис. 2.3. Приклад родоводу сім'ї,
якій ФКУ передається за
спадщини (тітка пробанда страждає
цим захворюванням).
Подвійна лінія між подружжям позначає
кровноспоріднений шлюб. Інші
позначення ті ж, що й на рис. 2.1. ні, дозволяють проводити своєчасну пренатальну діагноз-
тику з тим, щоб визначити, успадкував чи розвивається заро-
диш дві копії алелі ФКУ від обох батьків (факт такого спадкоємця
вання різко підвищує ймовірність захворювання). В деяких країнах,
наприклад в Італії, де частота народження ФКУ досить ви-
соку, така діагностика проводиться в обов'язковому порядку для кож-
дой вагітної жінки.
Як уже зазначалося, ФКУ найчастіше зустрічається серед тих, хто вступає в
пає у шлюб із кровними родичами. Незважаючи на те, що зустріч-
ємність ФКУ порівняно низька, приблизно 1 людина з 50 є
носієм аллеля ФКУ. Імовірність того, що один носій алелі
ФКУ одружиться з іншим носієм такого алелю, що складає
приблизно 2%. Однак при укладенні шлюбу між кровними родами
ревниками (тобто якщо подружжя належать до одного родоводу, в
якій аллель ФКУ передається у спадок) ймовірність того, що
подружжя виявиться носіями алеля ФКУ і одночасно пере-
дадуть два алелі майбутній дитині, стане значно вищою за 2%.

Ви переглядаєте статтю (реферат): « РЕЦЕСИВНЕ СПАДЩИНА: ФЕНІЛКЕТОНУРІЯ» з дисципліні « Психогенетика»

Реферати та публікації на інші теми :

Аномалії, що призводять до підвищення рівня фенілаланінукрові, найчастіше недостатність фенілаланінгідроксилазу (ФАГ) або фенілкетонурія (ФКУ), ілюструють майже всі принципи біохімічної генетики, що належать до дефектів ферментів. Всі генетичні аномалії метаболізму фенілаланіну - наслідок мутацій зі зниженням функції в гені, що кодує ФАГ, або генах, необхідних для синтезу або відновлення її кофактора, ВН4.

Класичну фенілкетонурію(ФКУ) по праву вважають зразковим представником уроджених помилок метаболізму. Це аутосомно-рецесивне захворювання розпаду фенілаланіну, викликане мутаціями в гені, що кодує ФАГ, фермент, що перетворює фенілаланін на тирозин. Відкриття фенілкетонурії (ФКУ) Фелінгом у 1934 р. вперше продемонструвало генетичний дефект як причину розумової відсталості.

Через нездатність до утилізації фенілаланінупацієнти з фенілкетонурією (ФКУ) накопичують цю амінокислоту в рідинах тіла. Гіперфенілаланінемія ушкоджує ЦНС, що формується в ранньому дитинстві, і створює перешкоди функціонуванню зрілого мозку. Невелика частина фенілаланіну метаболізується по альтернативних шляхах, виробляючи підвищені кількостіфенілпіровиноградної кислоти (кетокислота, за якою названа хвороба) та інших метаболітів, що виділяються із сечею.

Цікаво, що хоч ферментний дефектвідомий вже десятиліття, точний патогенетичний механізм, як збільшення фенілаланіну ушкоджує мозок, все ще невідомий. Важливо, що розвиток неврологічного збитку, спричиненого метаболічним блоком при класичній ФКУ, може запобігати змінам дієти, що оберігають від накопичення фенілаланіну. Лікування фенілкетонурії (ФКУ) стало зразком для лікування багатьох метаболічних хвороб, результати яких можуть покращуватися за рахунок запобігання накопиченню субстрату ферменту та його похідних.

Скринінг новонароджених на фенілкетонурію (ФКУ)

Широко використовується популяційний скринінгновонароджених на фенілкетонурію (ФКУ). Фенілкетонурія (ФКУ) – зразок генетичних хвороб, для яких виправданий масовий неонатальний скринінг; Захворювання порівняно часто зустрічається у ряді популяцій (до 1 на 2900 живих новонароджених). Лікування, розпочате на початку життя, дуже ефективне; без лікування неминуче розвивається важка розумова відсталість. Скринінг-тести виконують за кілька днів після народження.

Краплинку крові, отриману при проколі п'яти, наносять на паперовий фільтр, висушують і відправляють до централізованої лабораторії для оцінки рівня фенілаланіну в крові та співвідношення фенілаланін/ тирозин. У минулому зразки збирали перед випискою дитину з пологового будинку. Тенденція до ранньої виписки матері та новонародженого після пологів змінила цю практику. Тест переважно не робити до віку 24 год, оскільки рівень фенілаланіну при фенілкетонурії (ФКУ) підвищується тільки після народження. Позитивні результатитести повинні бути швидко підтверджені, оскільки затримка початку лікування понад 4 тижні після пологів не дозволяє уникнути впливу на інтелектуальний стан пацієнтів з фенілкетонурією (ФКУ).

Різні форми фенілкетонурії та гіперфенілаланінемія

Оскільки (ФКУ) пов'язана з вираженою недостатністю активності фенілаланінгідроксилази (ФАГ) (менше 1% порівняно з контролем), мутантна ФАГ, що має залишкову активність, викликає менш тяжкі фенотипічні прояви, так звану гіперфенілаланінемію та атипову фенілкетонурію (ФКУ).

Гіперфенілаланінемія, відмінну від фенілкетонурії (ФКУ), діагностують, якщо концентрація фенілаланіну в плазмі нижче 1 ммоль/л на тлі нормальної дієти Цей ступінь гіперфенілаланінемії тільки в 10 разів вищий за норму і значно нижчий, ніж концентрації, що виявляються при класичній фенілкетонурії (ФКУ) (>1 ммоль/л). Помірне збільшення фенілаланіну при гіперфенілаланінемії не здатне пошкоджувати функції мозку і може навіть бути сприятливим, якщо збільшення невелике (<0,4 ммоль), такие дети обращают на себя внимание врачей только благодаря скринингу. Их нормальный фенотип оказался наилучшим показателем безопасного уровня фенилаланина плазмы, который не следует превышать при лечении пациентов с классической фенилкетонурии (ФКУ).

Атипова(ФКУ) - категорія, що включає пацієнтів із проміжним рівнем фенілаланіну між класичною ФКУ та гіперфенілаланінемією; такі пацієнти вимагають деякого обмеження фенілаланіну в дієті, але меншого, ніж для пацієнтів із класичною фенілкетонурією (ФКУ). Комплекс цих трьох клінічних фенотипів з мутаціями в гені ФАГ - приклад клінічної гетерогенності.

Гіперфенілаланінемії: алельна та локусна гетерогенність при фенілкетонурії (ФКУ)

Молекулярні дефектиу гені фенілаланінгідроксилази. У пацієнтів з гіперфенілаланінемією, включаючи класичну фенілкетонурію (ФКУ), атипову фенілкетонурію (ФКУ) та доброякісні гіперфенілаланінемії, виявлено разючий ступінь алельної гетерогенності в локусі фенілаланінгідроксилази (ФАГ) (більше 400).

Переважна більшість алелей фенілаланінгідроксилази(ФАГ) - досить рідкісні мутації, що порушують ферментні властивості фенілаланінгідроксилази (ФАГ) і призводять до гіперфенілаланінемії, хоча також виявлені і доброякісні поліморфізми або менш часті доброякісні варіанти.

У популяціях європейського походженняблизько двох третин відомих мутантних хромосом представлені шістьма мутаціями. Шість інших мутацій відповідальні за трохи більше 80% мутацій фенілаланінгідроксилази (ФАГ) в азіатських популяціях. Інші патогенні мутації зустрічаються рідше. Щоб зробити цю інформацію широкодоступною, міжнародним консорціумом розроблено базу даних мутацій у гені фенілаланінгідроксилази (ФАГ).

У всіх популяціяхіснує виражена генетична гетерогенність фенілаланінгідроксилази (ФАГ). Завдяки високому ступеню алельної гетерогенності в локусі, більшість пацієнтів з фенілкетонурією (ФКУ) у багатьох популяціях - компаундні гетерозиготи (тобто у них присутні два різні патогенні алелі), що повністю відповідає спостеріганій ферментативній та фенотиповій гетерогенності при порушеннях фенілалан.

Спочатку здавалося, що знання генотипу фенілаланінгідроксилази(ФАГ) надійно передбачає деталі фенотипу; це очікування виправдалося в повному обсязі, хоча виявлено певна кореляція між генотипом ФАГ і біохімічним фенотипом.

Загалом мутації, які повністю пригнічують або різко знижують активність фенілаланінгідроксилази(ФАГ), що викликають класичну фенілкетонурію (ФКУ), тоді як мутації, що призводять до досить великої залишкової активності ферменту, пов'язані з легкими фенотипами.

Проте деякі мутації фенілаланінгідроксилази(ФАГ) у гомозиготних пацієнтів визначають весь спектр фенотипів, від класичної фенілкетонурії (ФКУ) до доброякісної гіперфенілаланінемії.

Таким чином, стало очевидно, що у формуванні фенотипу, що спостерігається при специфічному генотипі, беруть участь інші невідомі біологічні фактори, безсумнівно, включаючи гени-модифікатори Це спостереження, визнане в даний час загальною характеристикою безлічі моногенних хвороб, вказує на те, що навіть моногенні хвороби, подібні до фенілкетонурії (ФКУ), - генетично не прості захворювання.

Дефекти в метаболізмі тетрагідробіоптерину при фенілкетонурії (ФКУ)

Спочатку вважали, що всі діти зі спадковою гіперфенілаланінеміямають первинну недостатність фенілаланінгідроксилази (ФАГ). Зараз ясно, що приблизно у 1-3% пацієнтів ген ФАГ нормальний, а їхня гіперфенілаланінемія - результат генетичного дефекту в одному з декількох інших генів, задіяних у синтезі або регенерації кофактора ФАГ, ВН4. Асоціація одного фенотипу, наприклад гіперфенілаланінемії, з мутаціями у різних генах – приклад локусної гетерогенності.

Як показують мутації в генах, що кодують білок фенілаланінгідроксилази(ФАГ) та метаболізм його кофактора біоптерину, білки, закодовані генами, що демонструють локусну гетерогенність, зазвичай входять в один ланцюжок біохімічних реакцій. Пацієнти з недостатністю ВН4 спочатку були виявлені через те, що, незважаючи на успішну підтримку в дієті низької концентрації фенілаланіну, вони рано розвивалися глибокі неврологічні проблеми.

Погані результати частково пояснюються необхідністю кофактора ВН4для активності двох інших ферментів, тирозингідроксилази та триптофангідроксилази. Обидві ці гідроксилази є критичними для синтезу моноамінових нейротрансмітерів, таких як дегідроксифенілаланін, норепінефрин, епінефрин та серотонін. Пацієнти з недостатністю ВН4 мають порушення або його біосинтезі з ГТФ, або в регенерації ВН4. Подібно до класичної фенілкетонурії (ФКУ), порушення успадковується за аутосомно-рецесивним типом.

Дуже важливо відрізняти пацієнтів з дефектами в метаболізмі ВН4 від хворих з мутаціями фенілаланінгідроксилази(ФАГ), оскільки їх лікування помітно відрізняється. По-перше, так як білкова структура фенілаланінгідроксилази (ФАГ) у хворих з порушеннями ВН4 нормальна, її активність може відновлюватися, якщо цим пацієнтам давати великі дози ВН4, що призводить до зниження рівня фенілаланіну плазми. Отже, ступінь обмеження фенілаланіну в дієті пацієнтів з дефектами в метаболізмі ВН4 може бути значно зменшеним, а деякі пацієнти можуть перейти на нормальну дієту (тобто без обмеження фенілаланіну).

По-друге, необхідно також постаратися нормалізуватирівень нейротрансмітерів у мозку цих пацієнтів, призначаючи продукти тирозингідроксилази та триптофангідроксилази: L-dopa та 5-гідрокситриптофан відповідно. З цих міркувань всім новонародженим із гіперфенілаланінемією показано обстеження для визначення аномалій у метаболізмі ВН4.

Реакція на тетрагідробіоптерин при мутаціях у гені ФАГ при фенілкетонурії (ФКУ)

Більшість пацієнтів з мутаціями в гені фенілаланінгідроксилази(ФАГ), а не в метаболізмі ВН4, відзначено чітке зменшення рівня фенілаланіну крові на фоні перорального прийому великих доз кофактору фенілаланінгідроксилази (ФАГ) ВН4. Краще відповідають на таке лікування пацієнти із значною залишковою активністю фенілаланінгідроксилази (ФАГ) (тобто пацієнти з атиповою фенілкетонурією (ФКУ) та гіперфенілаланінемією), але також піддається лікуванню невелика кількість пацієнтів навіть із класичною фенілкетонурією (ФКУ). У той же час наявність залишкової активності ФАГ не дає гарантії впливу на рівень фенілаланіну плазми у разі призначення ВН4.

Найімовірніше, що ступінь у відповідь реакціїна ВН4 залежить від специфічних властивостей кожного мутантного білка фенілаланінгідроксилази (ФАГ), що відображають алергію гетерогенності, що лежить в основі мутацій ФАГ. Показано, що введення в дієту ВН4 має лікувальний ефект через кілька механізмів, спричинених підвищенням кількості нормального кофактора, що входить у контакт з мутантним.

Ці механізми включають мутантну стабілізацію ферменту, захист ферменту від розкладання клітиною, збільшення надходження кофактора до ферменту, що має низьку спорідненість з ВН4, та інші корисні ефекти у кінетичних та каталітичних властивостях ферменту. Забезпечення підвищеної кількості кофактора – загальна стратегія, що застосовується у лікуванні багатьох вроджених помилок метаболізму.

Фенілкетонурія

У печінці здорових людей невелика частина фенілаланіну (~10%) перетворюється на феніл-лактат та фенілацетилглутамін (рис. 9-30). Цей шлях катаболізму фенілаланіну стає головним при порушенні основного шляху - перетворення на тирозин, що каталізується феніл-аланінгідроксилази. Таке порушення супроводжується гіперфенілаланінемією та підвищенням у крові та сечі вмісту метаболітів альтернативного шляху: фенілпірувату, фенілацетату, феніллактату та фенілацетилглу-таміну. Дефект фенілаланінгідроксилази призводить до захворювання на фенілкетонурію (ФКУ). Виділяють 2 форми ФКУ:

Класична ФКУ- спадкове захворювання, пов'язане з мутаціями в гені фенілаланінгідроксилази, які призводять до зниження активності ферменту або повної його інактивації. При цьому концентрація фенілаланіну підвищується в крові у 20-30 разів (у нормі – 1,0-2,0 мг/дл), у сечі – у 100-300 разів у порівнянні з нормою (30 мг/дл). Концентрація фенілпірувату та феніллактату в сечі досягає 300-600 мг/дл при повній відсутності в нормі.

Найбільш тяжкі прояви ФКУ – порушення розумового та фізичного розвитку, судомний синдром, порушення пігментації. За відсутності лікування хворі не доживають до 30 років. Частота захворювання – 1:10 000 новонароджених. Захворювання успадковується за аутосомно-рецесивним типом.

Тяжкі прояви ФКУ пов'язані з токсичною дією на клітини мозку високих концентрацій фенілаланіну, фенілпірувату, феніллактату. Великі концентрації фенілаланіну обмежують транспорт тирозину і триптофану через гематоенцефалічний бар'єр і гальмують синтез нейро-медіаторів (дофаміну, норадреналіну, серотоніну).

Варіантна ФКУ(коферментзалежна гіперфенілаланінемія) – наслідок мутацій у генах, що контролюють метаболізм Н 4 БП. Клінічні прояви – близькі, але не точно збігаються із проявами класичної ФКУ. Частота захворювання – 1-2 випадки на 1 млн новонароджених.

Н 4 БП необхідний для реакцій гідроксилювання не тільки фенілаланіну, але також тирозину та триптофану, тому при нестачі цього коферменту порушується метаболізм усіх 3 амінокислот, у тому числі і синтез ней-ромедіаторів. Захворювання характеризується важкими неврологічними порушеннями та ранньою смертю ("злоякісна" ФКУ).

Прогресуюче порушення розумового та фізичного розвитку у дітей, хворих на ФКУ, можна запобігти дієті з дуже низьким вмістом або повним винятком фенілаланіну. Якщо таке лікування розпочато відразу після народження дитини, пошкодження мозку запобігається. Вважається, що обмеження в харчуванні можуть бути ослаблені після 10-річного віку (закінчення процесів міелінізації мозку), проте в даний час багато педіатри схиляються в бік "довічної дієти".

Для діагностики ФКУ використовують якісні та кількісні методи виявлення патологічних метаболітів у сечі, визначення концентрації фенілаланіну в крові та сечі. Дефектний ген, відповідальний за фенілкетонурію, можна виявити у фенотипно нормальних гетерозиготних носіїв за допомогою тесту толерантності до фенілаланіну. Для цього обстежуваному дають натще 10 г фенілаланіну у вигляді розчину, потім через годинні інтервали беруть проби крові, в яких визначають вміст тирозину. У нормі концентрація тирозину в крові після фенілаланінового навантаження значно вища, ніж у гетерозиготних носіїв гена фежилкетонурії. Цей тест використовується в генетичній консультації для визначення ризику народження хворої дитини. Розроблено схему скринінгу для виявлення новонароджених дітей з ФКУ. Чутливість тесту практично сягає 100%.

В даний час діагностику мутантного гена, відповідального за ФКУ, можна проводити за допомогою методів ДНК-діагностики (рестрикційного аналізу та ПЛР).

Рис. 9-30. Альтернативні шляхи катаболізму фенілаланіну.При дефекті фенілаланінгідроксилази фенілалан і н піддається трансамінування з а-кетоглутаратом. Утворений фенілпіруват перетворюється або на феніллактат, або на фенілацетилглутамін, які накопичуються в крові і виділяються із сечею. Ці сполуки є токсичними для клітин мозку.

Рис. 9-28. Шляхи перетворення фенілаланіну та тирозину у різних тканинах.Н 4 БП - тетрагідробіоптерин; Н 2 БП - дигідробіоптерин; ПФ – піридоксальфосфат; SAM – S-аденозилметіонін.