≡×МЕНЮ

• Здоров'я
• Вагітність
• Діти
• Відносини
• Пологи

Порушення інвазії трофобласту. Трофобластична хвороба та вагітність

Основні причини

Найчастішою причиною мимовільного аборту в І триместрі вагітності є порушення синхронного розвитку ембріона (плода) та плаценти.

На ранніх стадіяхвагітності (запліднення, передимплантаційний період, плацентація, ембріогенез) відсутні якісь захисні механізми з боку плодового яйця. Визначальною є генетична програма стовбурової клітини, спрямовану лише подальший розвиток незалежно від місця імплантації. Вагітність може розвиватися не тільки в матці, але і в матковій трубі, яєчнику, окремому розі матки, черевної порожнини.

На етапі раннього гісто- та органогенезу включаються гени-регулятори просторового морфогенезу, під впливом яких відбувається диференціювання, спеціалізація та міграція клітин зародка та екстраембріональних структур. Основною причиною порушення розвитку вагітності в ранні терміни є генетичні та хромосомні аберації.

Чим менший термін вагітності, у якому стався мимовільний аборт, тим частіше у абортусів виявляють генетичні порушення. Доведено, що понад 95% зародків, елімінованих у І триместрі, мають ознаки патології розвитку. Тільки 2-3% ембріонів з хромосомними порушеннями доживають до перинатального періоду та не більше 1,5% народжуються живими з цими порушеннями. Трохи пізніші терміни (3-6 тижнів) вагітності причини її переривання стають різноманітнішими. Насамперед це порушення синхронності ембріогенезу та плацентації, зумовлені недостатністю кровопостачання плодового яйця. Початок ембріогенезу збігається з початком першої хвилі інвазії цитотрофобласта в судини деци-дуальної оболонки. Одночасно відбувається трансформація стромальних клітин на децидуальні. Стимулятор всіх цих процесів є зародок (далі ембріон). Порушення у розвитку ворсинчастого хоріону (третинних ворсин) обумовлено найчастіше патологією ембріона.

Гормональні розлади.Основними причинами зниження кровопостачання плодового яйця може бути гормональні порушення: недостатність лютеїнової фази циклу (зниження продукції прогестерону, ХГ, ПЛ).

Недостатня децидуальна трансформація ендометрію.Починається після імплантації бластоцисти та концентричними колами розходиться по всьому ендометрію. З перших годин утворення хоріону він продукує ХГ, що стимулює у синцитіотрофобласті синтез прогестерону та естрогенів.

До 6-тижневого терміну гормональна підтримка вагітності забезпечується функцією яєчників. З 6-8 тижнів вагітності синтез всіх гормонів переходить від яєчників до плаценти.

Недостатність кровопостачання плодового яйця(первинна плацентарна недостатність). Причини первинної плацентарної недостатності різноманітні, клініка – типова: загроза чи переривання вагітності.

При гістологічному дослідженні виявляють порушення розвитку ворсин хоріону, гіпоплазію плаценти, поверхневу імплантацію плодового яйця, відсутність належних гестаційних перетворень у судинах децидуальної оболонки, тобто. ознаки недостатності першої хвилі інвазії трофобласту

Гістологічні ознаки цього процесу діагностуються з 3 тижнів до кінця I триместрувагітності, тобто весь період ембріогенезу та плацентації.

Причинами порушення першої хвилі інвазії трофобласту є:

запальні зміни у матці (хронічний базальний ендометрит);

недостатня стимуляція з боку ембріона (плода) внаслідок генетичних та хромосомних ушкоджень;

вплив шкідливих факторів (гострі інфекції у матері, стрес, тяжкі фізичні навантаження, алкоголь, куріння, токсикоманія);

патологія міометрія ( пізній вікжінки, міома матки, аденоміоз). У жінок, що не народжували, в 35 років і пізніше відбуваються процеси «старіння», міоцитів, які стають більш ригідними, погано розтягуються і скорочуються;

тяжкі соматичні та нейроендокринні захворювання, імунна патологія (вади серця, порушення кровообігу, серцева недостатність, ХГН, нейроендокриннообмінний синдром, АФС та ін.).

Гіперандрогенія.Причиною мимовільного аборту дедалі частіше стає гіперандрогенія.

Виявити цю патологію можна на підставі анамнезу, об'єктивного огляду, виявлення підвищеного рівня 17-КС, ДГЕА (дегідроепіан-дростерону) та тестостерону. Розрізняють гіперандрогенію наднирникового, яєчникового та змішаного генезу.

При зборі анамнезу слід звернути увагу на:

пізній наступ менархе;

порушення менструального циклу на кшталт оліго-, гіпо-, аменореї;

безпліддя;

мимовільні аборти і вагітності, що не розвиваються.

При огляді пацієнтки слід зважити на наявність:

ознак гірсутизму та вірилізації;

особливості морфометрії, акне, striae atrophiсае, гіперпігментацію шкіри;

полікістозу яєчників;

функціональної ІЦН (поступове укорочення довжини шийки матки, розкриття внутрішньої зіва).

При обстеженні має місце підвищення рівня 17-КС, ДГЕА, що характерно для гіперандрогенії надниркового та змішаного типу та підвищення вмісту тестостерону (яєчникова форма гіперандрогенії).

При змішаній формі гіперандрогенії її клінічні симптоми можуть бути слабо виражені, а підвищення рівня 17-КС, ДГЕА та тестостерону різним: на верхній межі норми, кілька або значно вищі за нормальні значення.

Слід оцінювати вміст плацентарних маркерів (ХГ, Е3, АФП, РАР-А). Зважаючи на ризик передачі гена гіперандрогенії плоду, доцільно провести біопсію хоріону (9-10 тижнів), амніоцентез (16 тижнів). При виявленні у плода жіночої статі гена гіперандрогенії лікування дексаметазоном проводять до кінця вагітності, щоб уникнути вірилізації новонародженої. Для плода чоловічої статі гіперандрогенія може не порушувати його розвитку, тому лікування проводять лише до 16 тижнів гестації.

Термін «трофобластична хвороба» означає пов'язані між собою форми патологічного станутрофобласта: простий міхуровий замет, інвазивний міхурний замет, хоріокарцинома, пухлина плацентарного ложа та епітеліоїдна трофобластична пухлина. Інвазивне міхурове занесення, хоріокарцинома, пухлина плацентарного ложа та епітеліоїдна пухлина відносяться до злоякісних трофобластичних пухлин.

Злоякісні трофобластичні пухлини або трофобластичні неоплазії - пухлини унікальні в біологічній поведінці та клінічних проявах, характеризуються високою злоякісністю, швидким віддаленим метастазуванням та високою частотою лікування лише за допомогою хіміотерапії навіть при віддалених метастазах.

Епідеміологія
У Росії дані про частоту виявлення різних формтрофобластичної хвороби відсутні. У країнах Європи ТН зустрічаються у 0,6-1,1:1000 вагітностей, у США – у 1:1500 вагітностей, у країнах Азії та Латинської Америки – 1:200 вагітностей, у Японії – 2:1000 вагітностей.

Частота виникнення різних форм ТБ за даними одного з найбільших трофобластичних центрів, (міжрегіональний Центр у Шеффілді, Великобританія): повний міхуровий занос - 72,2%, частковий міхуровий занос - 5%, хоріокарцинома - 17,5%, інші форми - 5 3%.

Гістологічна класифікація трофобластичних неоплазій:
Міхурний замет (9100/0):
- повне міхурове занесення (9100/0);
- часткове занесення міхура (9103/0);
- метастатичний міхурний замет (9103/1).

Інвазивне міхурове занесення (9100/1).
Хоріокарцинома 9100/3).
Трофобластична пухлина плацентарного ложа 9104/1).
Епітеліоїдна трофобластична пухлина (9105/3).

Етіологія та патогенез
Трофобластична хвороба завжди є результатом генетичних порушень вагітності, при яких відсутнє або інактивоване ядро ​​яйцеклітини піддається запліднення або двома сперматозоїдами (з утворенням 46ХХ, 46ХУ хромосом), або відбувається дуплікація батьківського генетичного матеріалу.

В результаті з мезодерми зародка розвивається міхуровий замет. Повне міхурове занесення цілком виникає з батьківського геному, фетальні еритроцити відсутні. Навпаки, часткове занесення міхура містить і батьківський, і материнський матеріал. Зазвичай два батькові гаплоїдних набори хромосом комбінуються з одним материнським з утворенням повної триплоїдії. Частіше виникає каріотип 69ХХХ, але деякі часткові міхурові замети мають каріотип 69ХХУ, що вказує на запліднення двома сперматозоїдами. Всі каріотипи, що зустрічаються при частковому занесення міхура, містять гаплоїдний материнський набір хромосом і багаторазовий батьківський. Для часткового міхура занесення характерні макроскопічні або гістологічні ознаки розвитку плода у вигляді фетальних еритроцитів. Патоморфологічні ознаки часткового занесення міхура можуть бути ледь помітні і тому погано діагностуватися. Відзначається локальна або різна міра гідропічної дистрофії ворсин з нерівністю країв та трофобластичними включеннями.

На відміну від повного занесення міхура локальна проліферація трофобласта виражена слабо. При частковому занесення міхура в судинах ворсин є фетальні еритроцити або виявляється нежиттєздатний плід, вік якого рідко перевищує 20 тижнів вагітності. Навпаки, для повного міхура занесення характерний дифузний набряк ворсин, часто з формуванням центральної цистерни. Є дифузна проліферація трофобласта, що відрізняється за довжиною. Гістологічні ознаки плодового яйця відсутні. У пацієнток з повним занесенням міхура вихідний рівень β- хоріонічного гонадотропінуу сироватці вище, ніж при частковому занесення міхура.

Трофобластична хвороба характеризуються двома різними біологічними процесами: персистенцією в організмі матері трофобластичних клітин після завершення вагітності (феномен, найчастіше зустрічається після часткового або повного міхурного занесення) і трофобластичною малігнізацією (інвазивний міхуровий замет, хоріокарцинома, пухлина плацентарного).

Злоякісна трансформація елементів трофобласту (цито-, синцитіотрофобласта, проміжних клітин) може зустрічатися як під час вагітності (нормальної та ектопічної), так і після її завершення (пологи, аборт), але найчастіше це відбувається після повного занесення міхура.

Трофобластична хвороба становлять 1% від онкогінекологічних пухлин та вражають жінок переважно репродуктивного віку. Після лікування зберігається репродуктивна функція в більшості молодих жінок.

Профілактика
Профілактика нині не розроблена.

Гістологічна форма трофобластичної пухлини має важливе прогностичне значення. Інвазивне міхурове занесення, хоріокарцинома, пухлина плацентарного ложа та епітеліоїдна пухлина відносяться до злоякісних трофобластичних пухлин.

Міхурове занесення
Пухирний замет найбільш часто зустрічається серед пухлин трофобласту (1:1000 вагітностей). Міхурний замет локалізується в матці (рідше - в матковій трубі), частіше виникає у юних і літніх вагітних, в низькому соціально-економічному середовищі. Існують дані про вплив дефіциту білка, вітаміну А в їжі на збільшення частоти занесення міхура. Міхурний замет не має інвазивного зростання, не метастазує. Частота лікування – 100%.

Наявність в анамнезі міхура занесення збільшує ризик виникнення його в майбутньому в 10 разів у порівнянні з жінками, у яких ніколи не діагностували міхурову замет. Рецидивуючий міхуровий замет збільшує ризик виникнення злоякісних трофобластичних пухлин.

Виділяють два види міхурових заносів: повний і частковий. Найчастішою формою міхурових заметів є повний міхуровий замет.

Повне міхурове занесення виявляється в терміни 11-25 тижнів вагітності, є частіше диплоїдним, містить 46ХХ хромосомний набір, обидві хромосоми - батьківські. У 3-13% зустрічається 46ХУ комбінація батьківських хромосом. Злоякісна трансформація виникає у 6,8 – 20% спостережень, при 46ХУ – частіше розвивається метастатична пухлина.

Часткове міхурове занесення становить 25-74% від усіх міхурових заметів. Можливе виявлення у терміни від 9 до 34 тижнів вагітності. Раніше вважалося, що часткове занесення міхура не малигнізуються. Нині доведено можливість злоякісної трансформації (2,5-5%).

Основні клінічні симптоми міхура занесення зазвичай діагностується перед 18-м тижнем вагітності:
- піхвова кровотеча (більше 90%);
- розміри матки більші за термін вагітності (у 50%);
- двосторонні текалютеїнові кісти 8 см та більше (20-40%).

При міхуровому заносі можливий розвиток різних ускладнень:
- невгамовне блювання вагітних (20-30%);
- артеріальна гіпертензія, прееклампсія (10-30%);
– явища гіпертиреозу: тепла шкіра, тахікардія, тремор, збільшення щитовидної залози (2-7%);
- розрив оваріальних кіст, кровотеча, інфекційні ускладнення;
- трофобластична емболізація зустрічається у 2-3% пацієнток з гострими дихальними розладами (кашель, тахіпное, ціаноз) при розмірах матки 20 і більше тижнів; частіше розвивається через 4 години від евакуації міхура занесення;
- дисеміноване внутрішньосудинне згортання анемія

Частіше описані ускладнення мають місце при повному занесення міхура. В даний час у зв'язку з удосконаленням ультразвукової діагностики (УЗД) міхура занесення виявляється досить рано, і значно рідше мають місце вищезазначені ускладнення.

Діагностика міхура занесення заснована на наступних критеріях:
- Оцінка клінічних симптомів під час вагітності;
- Ультразвукова комп'ютерна томографія органів малого таза;
- визначення сироваткового рівня β-хоріонічного гонадотропіну (при нормальній вагітності пік хронічному гонадотропіні людини – у 9-10 тижнів, не вище 150 000 мМЕ/мл, з подальшим зниженням рівня).

Тактика лікаря при міхуровому занесенні:
- вакуум-евакуація міхура занесення з контрольним гострим кюретажем;
- гістологічне дослідження матеріалу;
- пацієнтки з резус-негативною кров'ю та частковим міхуровим занесенням повинні отримати анти-резус імуноглобулін;
- надалі - ретельний моніторинг протягом 1 року.

Не слід проводити медикаментозну індукцію пологів окситоцином або простагландинами та гістеротомію для евакуації міхура занесення. Така тактика відрізняється значною крововтратою та збільшенням ризику трофобластичної малігнізації.

Гістеректомія при міхуровому заносі не є профілактикою розвитку злоякісної тромбопластичної пухлини в подальшому!

Поєднання плода з міхуровою заносом зустрічається досить рідко: 1 випадок на 22 000—100 000 вагітностей. Відомо, що ризик злоякісних тромбопластичних пухлин вищий при вагітності з наявністю плода та міхура занесення, що ускладнилася і завершилася до 12 тижнів. Ризик виникнення злоякісних тромбопластичних пухлин нижче у аналогічних пацієнток, вагітність яких пролонгована після II триместру.

Пролонгування вагітності можливе за бажанням жінки при вагітності одночасно з міхуровим занесенням! Під час вагітності виконують повторні УЗКТ для виключення вад розвитку плода. Показано визначення каріотипу плода, рентгенографія грудної клітини для виключення метастазів і динамічний контроль рівня хронічного гонадотропіну людини. При нормальному каріотипі плода, виключенні основних вад його розвитку та відсутності метастазів можна дозволити пролонгування вагітності, якщо не виникнуть ускладнення, що диктують необхідність дострокового розродження. Після пологів необхідно провести гістологічне дослідження плаценти та динамічне дослідження рівня хоріонічного гонадотропіну людини (як після видалення заносу міхура).

Моніторинг після видалення міхура занесення:
- щотижневе дослідження сироваткового рівня β-ХГЛ до отримання 3 послідовних негативних результатів, потім - щомісячно - до 6 міс, далі 1 раз на 2 міс - наступні 6 міс;
- УЗКТ органів малого тазу – через 2 тижні після евакуації міхурного занесення, далі – щомісяця до нормалізації рівня хоріонічного гонадотропіну;
- рентгенограма легень після евакуації міхура занесення, далі - через 4 і 8 тижнів при динамічному зниженні х;
- обов'язкове ведення пацієнткою менограми не менше 3 років після занесення міхура;
- не ускладнені перекрутом або розривом текалютеїнової кісти піддають УЗ-контролю.

Особливості моніторингу рівня хоріонічного гонадотропіну людини після видалення заносу міхура. У нормі рівень β-ХГЛ нормалізується через 4-8 тижнів після евакуації міхура занесення. Підвищений рівень хоріонічного гонадотропіну людини після 8 тижнів може свідчити про розвиток злоякісної тромбоцитопенарної пухлини, що потребує обов'язкового повторного обстеження хворої (гінекологічний огляд, УЗКТ органів малого тазу та рентгенограма легень).

Профілактична хіміотерапія після видалення заносу міхура при динамічному зниженні рівня хоріонічного гонадотропіну до нормальної величини не проводиться. Виняток становлять пацієнтки, у яких неможливий моніторинг після видалення заносу міхура. Їм рекомендується проведення 3 курсів хіміотерапії у стандартному режимі метотрексат, лейковорин із профілактичною метою. Лікування проводить онколог. Контрацепція та прогноз. Контрацепція обов'язкова протягом 1 року після нормалізації рівня хоріонічного гонадотропіну людини, переважно - пероральними контрацептивами. Безпосереднє лікування після видалення міхура занесення - 80%, у 20% можливий розвиток злоякісної тромбоцитопенарної пухлини.

Злоякісні трофобластичні пухлини у 50% розвиваються після міхурного занесення, у 25% – після нормальної вагітності та пологів, у 25% – після аборту та ектопічної вагітності. Зі збільшенням числа вагітностей ризик розвитку ЗТО зростає.

Інвазивне міхурове занесення може зустрічатися одночасно з простим (порожнинним) міхуровим занесенням. Морфологічне підтвердження інвазивного міхура занесення можливе лише у віддаленій матці або метастатичному осередку (ознаки інвазії ворсинок у міометрій та ін тканини). Інвазивне міхурове занесення характеризується наявністю набрякових ворсинок хоріону, відсутністю ембріональних судин і вторгненням проліферуючих елементів цито- і синцитіотрофобласта в міометрій. Пухлина має здатність до швидкої та глибокої інвазії в міометрій і може викликати тяжку інтраперитонеальну кровотечу.

Клінічні особливості інвазивного міхура занесення:
- пухлина зазвичай локальна, інвазивна та метастазує у 20-40% переважно у піхву, вульву, легені;
- значно частіше, ніж при простому міхуровому заметі, трансформується в хоріокарцину;
- можлива спонтанна регресія пухлини;
- основний клінічний маркер – β-ХГЛ;
- основний метод візуалізації пухлини – УЗКТ;

- прогноз: одужання - 100%.

Трофобластична хоріокарцинома
Трофобластична хоріокарцинома представлена ​​змішаною структурою з епітелію трофобласту, з елементами цито-, синцитіотрофобласта та клітин проміжної ланки, ворсинки відсутні. Пухлина характеризується швидкою та глибокою інвазією в навколишні тканини та стінки судин. Швидке зростання пухлини супроводжується великими центральними некрозами із збереженням по периферії життєздатних клітин.

Клінічні особливості трофобластичної хоріокарциноми:
- зустрічається 1:20 000 вагітностей (1:160 000 нормальних пологів, 1:15 380 абортів, 1:5 330 ектопічних вагітностей, 1:40 міхурових заметів);
- швидке зростання первинної пухлини, глибока інвазія в стінку матки з руйнуванням останньої; кровотеча;
- висока частота метастазування у віддалені органи (легкі – 80%, піхва – 30%, органи малого тазу – 20%, печінка, головний мозок – 10%, селезінка, шлунок, нирки – 5%);
- перші клінічні симптоми – кровотеча або виявлення віддалених метастазів;
- Висока чутливість до хіміотерапії;
- прогноз: лікування в 90% спостережень при своєчасній та адекватній хіміотерапії.

Трофобластична пухлина плацентарного ложа
Трофобластична пухлина плацентарного ложа – рідкісна неворсинчаста пухлина, що виникає на плацентарній частині трофобласту, переважно із клітин синцитіотрофобласту. Характеризується інфільтруючим зростанням із впровадженням у стінку судин та заміщенням їх гладком'язових елементів гіаліновим матеріалом. Часто протікає з руйнуванням серозної оболонки матки та масивною кровотечею. Для тромбопластичної пухлини плацентарного ложа характерно незначне підвищення рівня хоріонічного гонадотропіну людини, більш інформативним є визначення плацентарного лактогену у сироватці крові та імуногістохімічне дослідження віддалених тканин із плацентарним лактогеном.

Клінічні особливості трофобластичної пухлини плацентарного ложа:
- у 95% спостережень виникає після пологів;
- частіше - солідна пухлина, що зростає в просвіт порожнини матки, що інвазує міометрій і серозну оболонку матки, а також суміжні органи;
- непередбачуваний клінічний перебіг: у 90% - або регресує, або піддається лікуванню, у 10% спостережень метастазує, слабко чутлива до стандартної хіміотерапії;
- оптимальне лікування первинної пухлини - гістеректомія; при метастатичному ураженні - хіміотерапія.

Епітеліоїдна трофобластична пухлина
Епітеліоїдна трофобластічна пухлина - найрідкісніша тромбопластична пухлина, що розвивається з клітин проміжної ланки трофобласта, характеризується відсутністю ворсин, скупченням атипових мононуклеарних трофобластичних клітин та елементів синцитіотрофобласту, зовнішнім виглядомсхожих з епітеліальними клітинами. При мікроскопії візуалізуються «острова» трофобластичних клітин, які оточені великими некрозами і пов'язані між собою структурами, подібними до гіаліну, створюючи малюнок «географічної карти». При імуногістохімічному дослідженні ЦЕ позитивна до α-інгібіну, цитокератину, епідермального фактора росту і лише центральна частина пухлини позитивна до плацентарного лактогену та хоріонічного гонадотропіну людини. Пухлина характеризується вузловою формою зростання з інвазією в міометрій, без фокусів некрозу та крововиливів.

Клінічні особливості епітеліоїдної трофобластичної пухлини:
- пухлина частіше локалізується в дні матки, перешийку або слизовій оболонці цервікального каналу (остання локалізація може симулювати картину раку цервікального каналу);
- клінічні прояви частіше розвиваються у репродуктивному віці, але можливо – у пізнішому віковому періоді, через роки від останньої вагітності;
- можливий прояв хвороби у вигляді віддалених метастазів (без ознак первинного ураження матки);
- для диференційованого діагнозу необхідне дослідження сироваткового рівня хоріонічного гормону, гістологічне та імуногістохімічне дослідження віддалених тканин;
- оптимальне лікування: хірургічне видалення первинної пухлини та хіміотерапія;
- прогноз: важко передбачити.

клінічна картина
Клінічна картина тромбоцитопенії обумовлена ​​морфологічною формою пухлини.

Діагностика
Нині діагностика злоякісних трофобластических пухлин виходить з низки критеріїв. Серед них є найважливіші у побудові діагнозу.

Анамнез
Вагітність в анамнезі, що завершилася пологами, абортом (штучним або мимовільним), у тому числі ектопічна. Пухлина може виникнути і в період вагітності, що розвивається. Але найчастіше ЗТО розвивається після перенесеного міхура занесення.

Скарги
Абсолютна більшість жінок репродуктивного віку мають скарги на порушення менструального циклу (аменорея, ациклічні кров'яні виділення, олігоменорея, маткові кровотечі різної інтенсивності та тривалості). Дані менограми пацієнтки після закінчення вагітності можуть надати корисну інформацію для своєчасної діагностики хвороби.

Рідкішими є скарги на болі внизу живота, в грудній клітці, кашель, кровохаркання, головний біль, різні прояви токсикозу вагітних, можливі явища тиреотоксикозу. При локалізації міхура занесення або ЗТО в матковій трубі можливий розрив її з розвитком геморагічного шоку, що вимагає екстреної хірургічної допомоги. Перфорація пухлиною стінки матки також супроводжується гемодинамічними порушеннями, гострим больовим синдромом і потребує екстреного хірургічного втручання. Іноді пацієнтки самостійно виявляють метастази у піхву або пухлину в малому тазі, що пальпується через передню черевну стінку.

Дані огляду
При гінекологічному оглядіможна виявити збільшення розмірів матки, невідповідність їх терміну вагітності, дню після пологів. Шляхом дворучного гінекологічного дослідження можна пальпувати пухлинні утворення у стінці матки, у малому тазі, у піхву (частіше виявляються під час огляду у дзеркалах). Патогномонічною ознакою тромбоцитопенії є виявлення у хворої текалютеїнових кіст яєчників, часто дуже великих розмірів. У зв'язку з цим існує ризик перекруту ніжки кісти з розвитком клініки «гострого живота».

Зовнішні прояви хвороби можуть мати місце лише при значному поширенні пухлини та тривалому перебігу хвороби. Як правило, загальний стан хворої не порушено, за винятком рідкісних спостережень у пацієнток із значним поширенням пухлини (масивне ураження легень, головного мозку, печінки та інших органів).

Інструментальні дослідження
Морфологічне дослідження. Необхідно ретельне морфологічне дослідження віддалених тканин (при вишкрібанні порожнини матки, висічення утворень у стінці піхви та ін.) жінок репродуктивного віку з метою раннього виявлення тромбоцитопенії. Слід зберігати морфологічний матеріал у вигляді парафінових блоків, що дозволяють проводити додаткові (імуногістохімічні) дослідження за необхідності в уточненні діагнозу. Дослідження сироваткового рівня β-субодиниці хоріонічного гонадотропіну. Будь-яке підвищення рівня хоріонічного гонадотропіну, не пов'язане з вагітністю, що розвивається, свідчить про виникнення тромбоцитопенії. Діагностична чутливість хоріонічного гонадотропіну людини при тромбоцитопенії близька до 100%.

Певні проблеми має діагностика тромбоцитопенії під час вагітності. Одним із критеріїв діагнозу може бути відсутність зниження рівня хоріонічного гормону у сироватці крові після 12-го тижня вагітності. Доцільно при підвищеному рівні хоріонічного гонадотропіну людини оцінити динаміку зростання α-фетопротеїну, рівень якого в нормі з 11 тижня починає прогресивно збільшуватися. Якщо рівень хоріонічного гормону підвищується після 11 тижня вагітності і відзначається зниження рівня АФП, можна думати про виникнення тромбоцитопенії. При цьому концентрація хоріонічного гонадотропіну людини в сироватці крові може бути в кілька разів вище відповідної даного терміну норми.

Дослідження плацентарного лактогену в сироватці корисне при підозрі на ТОПЛ або ЦЕ – рідкісних трофобластичних неоплазій, що характеризуються невисоким рівнем хоріонічного гонадотропіну людини навіть за поширеного процесу та значної експресії. Ці співвідношення є основою диференціальної діагностики. Але найбільш інформативним у цьому випадку є імуногістохімічне дослідження.

Ультразвукова комп'ютерна томографія у діагностиці первинної пухлини матки поряд з визначенням рівня хоріонічного гонадотропіну людини є обов'язковим, високо інформативним та абсолютно доступним методом дослідження.

Застосування високочастотних трансвагінальних датчиків дає можливість виявити пухлину трофобласту (мінімальним діаметром 4 мм) вже на першому етапі обстеження пацієнтки, повністю виключивши необхідність інвазивних методів дослідження: повторні вишкрібання, лапароскопія, гістероскопія, тазова ангіографія. УЗКТ дозволяє швидко та ефективно діагностувати метастази в органах малого тазу, черевної порожнини та заочеревинного простору. В даний час головними китами ранньої діагностики ЗТО є визначення сироваткового рівня β-ХГЛ та УЗКТ.

Для діагностики метастазів ЗТО FIGO та ВООЗ рекомендують такі методи:
Для діагностики легеневих метастазів та стадування хвороби – рентгенографія органів грудної порожнини. Може використовуватись і рентгенівська комп'ютерна томографія легень.
Метастази в печінці (та інших органах черевної порожнини та заочеревинного простору) діагностуються за допомогою РКТ або УЗКТ.
Діагностика церебральних метастазів здійснюється за допомогою магнітно-резонансної томографії або РКТ із контрастуванням.

Рентгенологічне дослідження легень є невід'ємною частиною первинного обстеження пацієнток при розвитку тромбоцитопенії.

Метастазування пухлин трофобласту в легені зустрічається найчастіше, що становить до 80%. За ступенем поширення метастази в легенях можуть визначатися у вигляді солітарних осередків, осередкових тіней, або множинних метастазів до тотального ураження легеневої тканини.

Рентгенівська комп'ютерна томографія - високоінформативний метод діагностики легеневих метастазів, метастазів ЗТО у паренхіматозних органах, середостінні та заочеревинному просторі, а також метастазів ЗТО у головному мозку.

Відповідно до консенсусу, прийнятого клініцистами трофобластичних центрів світу, виконання РКТ головного мозку є обов'язковим для всіх хворих з високим ризиком резистентності ТО, які мають метастази в легенях та інших органах.

Магнітно-резонансна томографія найчастіше застосовується для діагностики метастазів ЗТО у головному мозку. Діагностична цінність магнітно-резонансної томографії значно перевищує РКТ, особливо у виконанні з контрастуванням. Позитронна емісійна томографія новий методдослідження у хворих на трофобластичні пухлини. Позитронно-емісійна томографія дозволяє в окремих спостереженнях виявляти пухлинні осередки, які не виявлені стандартними методами дослідження.

Критерії діагнозу «трофобластична неоплазія»:
- плато або збільшення рівня β-ХГЛ у сироватці крові після видалення міхура занесення в 3 послідовних дослідженнях протягом 2 тижнів (1, 7, 14 дні дослідження);
- підвищений рівень хоріонічного гонадотропіну людини через 6 і більше місяців після видалення заносу міхура;
- гістологічна верифікація пухлини ранньою ознакою розвитку трофобластичної пухлини є збільшення сироваткового рівня β-ХГЛ при динамічному контролі у пацієнток з вагітністю в анамнезі.

Усім жінкам із різними порушеннями менструального циклу та вагітністю в анамнезі слід визначати сироватковий рівень хоріонічного гонадотропіну людини!

Диференціальний діагноз
Диференціальний діагноз тромбоцитопенії слід проводити з такими станами:
- нормальна вагітність;
- ектопічна вагітність;
- загрозливий і мимовільний аборт, що почався;
- залишки плодового яйця після штучного аборту;
- післяпологовий ендометрит;
- пухлина тіла матки;
- пухлина піхви;
- пухлина яєчників;
- дисфункція яєчників;
- пневмонія;
- первинний рак легені;
- туберкульоз;
- первинний рак нирки, печінки;
- пухлина мозку;
- геморагічний інсульт.

УЗКТ та динамічне дослідження сироваткового хоріонічного гонадотропіну дозволяють своєчасно запідозрити розвиток тромбоцитопенії (перша ознака – невідповідність рівня хоріонічного гонадотропіну гестаційному терміну).

У жінок репродуктивного віку з вагітністю в анамнезі при виявленні осередкових тіней у легенях, пухлини у головному мозку, печінці, нирці та ін. органах завжди необхідно виключати пухлини трофобласта шляхом визначення сироваткового рівня хоріонічного гонадотропіну людини.

Показання до консультації інших спеціалістів
Показаннями до консультації інших фахівців є наявність симптомів, характерних для екстрагенітальної локалізації пухлини (метастази в центральну нервову систему, нирці, стінці шлунка, печінки та ін.). Потрібна консультація

Подальше ведення хворих після закінчення лікування включає обов'язковий моніторинг наступних показників:
- сироваткового рівня хоріонічного гонадотропіну людини 1 раз на 2 тижні-перші 3 міс, щомісяця - до 6 міс, 1 раз на 2 міс - до року; другий рік – один раз на 2-3 міс; третій рік - 1 раз на 6 міс;
- ведення пацієнткою менограми (при порушенні менструального циклу – дослідження хоріонічного гонадотропіну);
- контроль УЗКТ – 1 раз на 2 місяці – до нормалізації УЗ-картини, далі – за показаннями;
- рентгенологічне дослідження легень – 1 раз на рік;
- магнітно-резонансна томографія головного мозку (для хворих з церебральними метастазами) – 1 раз на 6 міс – протягом 2 років.

Вагітність дозволяється через 1 рік після закінчення лікування – хворим із стадіями хвороби; через 2 роки – хворим з IV стадією.

Інформація для пацієнток
Необхідно знати, що при правильному та своєчасному лікуванні у спеціалізованому закладі ТБ виліковна в абсолютній більшості спостережень незалежно від стадії. При цьому вдається зберегти дітородну функцію у молодих пацієнток.

Прогноз
Прогноз для хворих з низьким ризиком резистентності тромбоцитопенії – лікування у 100% спостережень, для хворих з високим ризиком резистентності без метастазів у центральній нервовій системі та печінка – лікування у 90% спостережень, при ураженні печінки та головного мозку – лікування від 50 до 80% хворих . Частота лікування хворих з рецидивом ЗТО – 75%.

8203 0

Трофобластична хвороба (ТБ) - пухлина, що розвивається з елементів трофобласту.

Епідеміологія

ТБ зустрічається у різних регіонах світу з неоднаковою частотою. У вона виникає в 1 випадку з 1200 вагітностей, у країнах Південно-Східної Азії та Латинської Америки - в 1 із 200 вагітностей.

За даними Російського онкологічного центру, середній вік пацієнток із ТБ становить 30 років.

Частота різних форм ТБ:

■ повне міхурове занесення (ПЗ) - 72,2% випадків;

■ хоріокарціонома – 17,5%;

■ частковий ПЗ – 5%;

■ інші форми – 5,3%. Чинники ризику виникнення ТБ:

■ вік матері старше 40 років;

■ шлюби між близькими родичами;

■ недостатнє надходження з їжею вітаміну А та тваринних жирів.

Класифікація

Під поняттям трофобластичної хвороби поєднані такі пухлини:

■ повний та частковий ПЗ;

■ інвазивний (деструюючий) ПЗ;

■ трофобластична пухлина на місці плацентарного ложа;

■ хоріокарцинома.

Загальноприйнята класифікація стадій злоякісної трофобластической пухлини за критеріями FIGO представлена ​​таблиці 56.9.

Етіологія та патогенез

Переродження трофобласту можливе як під час вагітності, так і після неї. Виникнення ТБ пов'язане або з патологією хоріального епітелію, або з порушенням імунного та гормонального статусу жіночого організму.

Міхурний замет розвивається під час вагітності, характеризується своєрідними патологічними змінами хоріону у вигляді різкого збільшення розмірів ворсин. За повного ПЗ зазначені зміни захоплюють весь хоріон, при частковому ПЗ - лише деяку його частину.

Інвазивний (деструюючий) ПЗ характеризується проникненням бульбашок занесення в товщу стінки матки та метастазування в інші органи:

■ піхву;

■ легені;

■ головний мозок;

■ параметральну клітковину.

Трофобластична пухлина плацентарного майданчика частіше виникає після нормальної вагітності, у 5% випадків – після ПЗ. Зустрічається дуже рідко. У більшості випадків відзначається доброякісна течія, проте в 10-15% набуває характеру злоякісного новоутворення. Пухлина стійка до хіміотерапії. Основним методом лікування є хірургічний.

Хоріокарцинома - злоякісна пухлина, що розвивається з епітелію ворсин хоріону.

У більшості випадків хоріокарцинома розвивається з клітин міхура занесення, рідше з клітин трофобласта, що залишилися в матці після аборту або пологів.

Найчастіше хоріокарцинома локалізується в тілі матки, рідше в області патологічної імплантації – у матковій трубі, яєчнику або черевній порожнині (ектопічна хоріокарцинома). Як правило, хоріокарцинома локалізується в області нідації плодового яйця, має вигляд пухлини різної величини, синювато-червоного кольору.

Таблиця 56.9. Загальноприйнята класифікація стадій злоякісної трофобластичної пухлини за критеріями FIGO

Зростання пухлини може бути екзо- або ендофітним. При екзофітному зростанні хоріокарцинома виступає у порожнину матки.

Ендофітний ріст характеризується використанням пухлини в товщу міометрію до серозної оболонки матки.

Рідко пухлина з самого початку розташована в товщі стінки матки, іноді утворюється кілька вогнищ хоріокарциноми.

Трофобластичні клітини мають здатність руйнувати кровоносні судини і проникати в їх просвіт, розносячись по організму жінки (гематогенні метастази в легені, піхву, печінку, головний мозок). Лімфогенне метастазування зустрічається значно рідше. Характерною особливістю пухлини є її раннє інфікування та некротизація.

Клінічні ознаки та симптоми

Найбільш характерні клінічні ознаки ПЗ:

■ швидше, ніж при нормальній вагітності, збільшення розмірів матки (що не відповідає терміну затримки менструації);

■ переймоподібні болі внизу живота;

■ маточна кровотеча (у крові можна виявити міхурові ворсини хоріону).

Часто розвиваються токсикози вагітних.

Клінічно хоріокарцинома матки проявляється кров'яними виділеннями із статевих шляхів, що виникають після перенесеного ПЗ або аборту, рідше після пологів (іноді через кілька років); збільшенням матки.

При проростанні пухлиною серозної оболонки матки можлива внутрішньочеревна кровотеча.

При локалізації хоріокарциноми в матковій трубі відзначаються сильні болі внизу живота, можлива сильна внутрішньочеревна кровотеча, зумовлена ​​руйнуванням серозного покриву маткової труби.

При метастазах з'являються ознаки ураження відповідних органів:

■ метастази у піхву (темно-червоні вузли) виявляють під час огляду за допомогою піхвових дзеркал; при руйнуванні кровоносних судин спостерігаються кров'яні виділення з піхви;

■ при метастазах у легені виникають задишка, біль у грудній клітці, кашель з кров'янистим мокротинням;

■ при метастазах у головний мозок - головний більблювота, парези та інші неврологічні симптоми

Діагностичний мінімум за підозри на ТБ включає:

■ фізикальне обстеження;

■ визначення рівня Р-субодиниці хоріонічного гонадотропіну (Р-ХГ) у крові та сечі;

■ визначення рівня трофобластичного Р-глобуліну (ТБГ) у сироватці крові;

■ УЗД органів черевної порожнини, включаючи малий таз;

■ рентгенографію легень;

■ КТ та МРТ черевної порожнини та головного мозку;

■ гістологічне дослідження зіскрібка з порожнини матки.

Макроскопічно при міхуровому заметі визначаються різко збільшені набряклі ворсинки хоріону різної величини з прозорим вмістом. При мікроскопічному дослідженні виявляється набряк та ослизнення строми ворсинок хоріону, що покриває їх епітелій частіше перебуває у стані різкої проліферації, значно рідше – дегенерації.

Інший характерною особливістюПЗ занесення є різке зменшення кількості або навіть повну відсутність кровоносних судин у стромі ворсинок хоріону.

Хоріокарцинома складається з одних епітеліальних елементів (клітини Лангханса, синцитіальні елементи). Клітини Лангханса мають полігональну форму, світлу цитоплазму та бульбашкоподібні ядра, в яких нерідко зустрічаються фігури мітозів. Синцітіальні елементи є масою цитоплазми з розташованими в ній ядрами.

Диференціальний діагноз

При підозрі на ПЗ та хоріокарцину необхідно проводити диференціальну діагностику з такими станами:

■ неповним викиднем;

■ затримкою частин плодового яйця в матці після аборту;

■ плацентарним поліпом.

У разі ураження хоріокарциномою маткової труби потрібне проведення диференціальної діагностики з позаматковою вагітністю.

Міхурний замет (повний і частковий)

Пухирний замет слід негайно видалити з матки.

Вибір методу значною мірою залежить від терміну вагітності/величини матки.

Застосовують:

■ вишкрібання;

■ пальцеве видалення з подальшою вакуум-аспірацією вмісту порожнини матки;

■ медикаментозне родозбудження при готових статевих шляхах;

■ кесарів розтин(у разі неефективності спроб вигнання ПЗ медикаментозними методами, при великих розмірах матки та кровотечі при закритій шийці матки).

Інвазивне міхурове занесення

Інвазивний ПЗ може діагностуватися тільки при гістологічному дослідженні віддаленої матки. Його лікування проводиться за схемами, аналогічними таким у хворих на хоріокарциному матки.

Хоріокарцинома

Профілактика хоріокарциноми полягає у раціональному лікуванні ПЗ із застосуванням за показаннями ад'ювантної хіміотерапії:

■ підвищення рівня -ХГ та ТБГ, що виявляється при будь-якому з трьох досліджень протягом 1 місяця;

■ клінічні прояви прогресування ТБ (не відновлюється менструальний цикл, збільшуються розміри матки).

Лікування пацієнток з хоріокарциномою може включати:

■ хірургічне лікування (екстирпація матки з придатками або без них);

■ променеву терапію;

■ хіміотерапію.

Оперативне лікування

Показання до оперативного лікування:

■ маткова кровотеча, небезпечна для життя пацієнтки;

■ загроза руйнування стінки матки пухлиною;

■ неефективність хіміотерапії.

Променева терапія

Променева терапія у поєднанні з хіміотерапією може бути використана як додатковий метод лікування при метастазах у параметральну клітковину та головний мозок (дистанційне опромінення) та у піхву (внутрішньопорожнинне опромінення).

Хіміотерапія

Хіміотерапія - один з найбільш поширених методів лікування хоріокарциноми, використовується як монотерапія, так і як один з елементів комбінованого лікування.

Хіміотерапію при трофобластичних пухлинах проводять до зникнення всіх клінічних ознак, нормалізації рівня в-ХГ у сироватці крові, відсутність залишків пухлини або її метастазів (за даними УЗД та рентгенівського дослідження). Після досягнення цих критеріїв хіміотерапія не припиняється, призначають ще 3 профілактичні курси за тими ж схемами та з такими ж інтервалами.

Вибір схеми лікування здійснюється залежно від визначення рівня ризику розвитку стійкості пухлини до хіміотерапії за шкалою ВООЗ (табл. 56.10).

Таблиця 56.10. Шкала ВООЗ для визначення ризику виникнення стійкості пухлини до хіміотерапії

Загальна кількість балів визначається шляхом підсумовування кількості балів для кожної прогностичної ознаки:

■ менше 5 балів – ризик розвитку стійкості пухлини до хіміотерапії низький;

■ 5-7 балів – помірний ризик розвитку стійкості пухлини до хіміотерапії;

■ понад 8 балів – високий ризик розвитку стійкості пухлини до хіміотерапії.

При низькому ризику може бути проведена монохіміотерапія:

При помірному та високому ризикурозвитку стійкості пухлини до хіміотерапії або неефективності монохіміотерапії повинна проводитися поліхіміотерапія за такими схемами:

Дактиноміцин внутрішньовенно краплинно 0,5 мг, на 1-у та 2-у добу

Метотрексат внутрішньовенно краплинно 100 мг/м2, потім внутрішньовенно краплинно у вигляді 12-годинної інфузії 200 мг/м2, на 1 добу

Вінкрістин внутрішньовенно краплинно 1 мг/м2, на 8-у добу

Циклофосфамід внутрішньовенно крапельно у вигляді 30-хвилинної інфузії 600 мг/м2, на 8-у добу

Блеоміцин внутрішньовенно краплинно або внутрішньом'язово 30 мг 1 р/тиждень, 12 тижнів

Е.К. Айламазян, О.І. Степанова, С.А. Сільков, Д.І. Соколів

НДІ акушерства та гінекології ім. Д.О. Отта СЗО РАМН, Санкт-Петербург, Російська Федерація

Клітини імунної системи матері та клітини трофобласту: «конструктивна співпраця» задля досягнення спільної мети

В огляді наведено сучасні дані про зміну морфофункціональних властивостей трофобласту протягом вагітності, вплив цитокінів, що продукуються клітинами мікрооточення, в т.ч. лейкоцитами матері на функціональний стан трофобласту; описано особливості взаємодії трофобласту з клітинами імунної системи матері при фізіологічній вагітності та при вагітності, ускладненій прееклампсією. Робота підтримана грантом Президента РФ № НШ-131.2012.7, грантом РФФД № 13-04-00304А.

Ключові слова: трофобласт, цитокіни, лімфоцити, NK-клітини, макрофаги, прееклампсія.

(Вісник РАМН. 2013; 11:12-21)

Вступ

Вагітність є унікальним прикладом співіснування в одному організмі тканин різного генетичного походження. Імплантація бластоцисти – це результат міжклітинних взаємодій клітин трофобласту з ендометрієм матки. Плодові клітини трофобласта, що контактують з тканинами організму матері, диференціюються в різні популяції клітин трофобласта, виконують різноманітні функції при розвитку плаценти, зазнають впливу з боку клітин імунної системи, у надлишку присутніх при вагітності в децидуальній оболонці та плаценті.

Клітини імунної системи матері грають важливу рольу формуванні імунологічної толерантності в системі мати-плід, підготовці ендометрію до імплантації бластоцисти, встановленні контакту між бластоцистою та ендометрієм матки, формуванні плаценти та подальшому забезпеченні адекватного функціонування плаценти та захисту плода від патогенів. Вивчення розвитку плаценти людини пов'язане з труднодоступністю матеріалу, складністю відтворення процесів in vivo, в умовах in vitro. В даний час накопичені деякі знання про закономірності розвитку клітин трофобласта та участь клітин імунної системи у формуванні плаценти та взаємодії

E.K. Ailamazyan, O.I. Stepanova, S.A. Selkov, D.I. Соколов

D.O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology North-West Branch under the Russian Academy of Medical

Sciences, St. Petersburg, Російська Федерація

Cells of Immune System of Mother ^ Trophoblast Cells: Constructive Cooperation for Sake of Achievement of the Joint Purpose

У сучасному review modern data про зміну morfo-functional properties of trophoblast during pregnancy, and also influence of the cytokines produced by cells of microenvironment, including leucocytes of mother, on afunctional state of trophoblast is cited. Характеристики інтерактивності між trophoblast and immune bugs matters described within physiological pregnancy and within pregnancy complicated by preeclampsia. Ключові слова: trophoblast, cytokines, lymphocytes, natural killer cells, macrophages, preeclampsia.

(Vestnik Rossiiskoi Akademii Meditsinskikh Nauk - Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2013; 11:12-21)

АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ

із клітинами трофобласту. При деякій патології вагітності, наприклад, прееклампсії, спостерігається локальне порушення функціонування клітин трофобласта і клітин імунної системи, проте ця область знань залишається ще мало вивченою.

Зміна морфофункціональних властивостей трофобласту протягом вагітності

Після адгезії бластоцисти до ендометрію починається диференціювання клітин трофоектодерма, що дає початок 2 типам клітин трофобласта - синцитіо-і цито-трофобласт (рис.), що відрізняються за морфологічним і функціональним характеристикам (табл. 1). Ворсинчасте дерево має зовнішню оболонку із синцитіотрофо-бласту, що захищає цитотрофобласт від прямого контакту з кров'ю матері. Ворсинчастий цитотрофобласт вважається джерелом стовбурових клітин трофобласта, необхідних для зростання та регенерації трофобласта, забезпечує поповнення клітин з інвазивними властивостями. Клітини цитотрофобласта складають основну масу плаценти, що утворюється в I триместрі вагітності. Синцітіотрофобласт є єдиною багатоядерною структурою, що покриває плодові клітини, і першим проникає в матку. Синцітіотрофобласт

містить велике числолізосомальних гранул з гідролітичними ферментами, не має проліферативної функції і росте за рахунок клітин цитотрофобла-ста, що знаходяться у внутрішній порожнині бластоцисти.

Клітини синцитіотрофобласта виконують трофічну функцію до встановлення гематотрофного типу живлення плодових клітин, а також виконують такі функції, як обмін киснем, поживними речовинами між організмом матері та плодом, виведення метаболітів, синтез гормонів та формування імунологічної толерантності.

Основним структурним елементом плаценти, що формується, є ворсини. Ворсини можуть бути незакріпленими та закріпленими за децидуальну оболонку матки. Закріплені ворсини називають заяко-риваючими (див. мал.), а структури на підставі їх з'єднання з ендометрієм - трофобластичними колонками. Просторове місце розташування клітин трофобласта визначає напрямок їх диференціювання: у незакріплених ворсинах цитотрофобласт диференціюється в синцитіотрофобласт, а в ворсинах, що закоркують, - у позаворсинчастий (екстравілезний) цитотрофобласт з інвазивними властивостями (див. рис.). Контакт із адгезивною поверхнею також стимулює проліферацію клітин цитотрофобласту. З трофобластичних колонок поширюються клітини позаворсинчастого цитотрофо- 13

Міжворсинчасте

Ворсина I триместру вагітності

Ворсіна I триместру

вагітності

Рис. A. Типи трофобласту: I – цитотрофобласт; II – синцитіотрофобласт; III – ендоваскулярний трофобласт; IV - інтерстиціальний трофобласт (за P. Kaufmann, 2003). Б. Будова ворсин у I та III триместрі вагітності (за M. Mori та співавт., 2007). Примітка. * - плодові капіляри, СТБ – синцитіотрофобласт, ЦТБ – цитотрофобласт.

Таблиця 1. Експресія рецепторів та секреція цитокінів різними субпопуляціями клітин трофобласту

Субпопуляція клітин трофобласту Експресія рецепторів для цитокінів Експресія адгезійних молекул Секреція цитокінів

Сінцітіотрофобласт VEGFR-1, IFN yR1, IFN yR2, LIFR Немає даних IL 10, SDF-1 , IL 4, CSF-1, TNF а, IL 1р, VEGF, VEGF-C

Цитотрофобласт VEGFR-1, IFNyR1, LIFR, IL 10R, IL 4R, CXCR4 , IGF1R E-кадгерин, а6р4 IL 10, SDF-1 , IFN у, IL 1р, IL 4, IGF II, VEGF, VEGF

Цитотрофобласт колонок IFN yR1, IFN yR2 avp6, PECAM-1, а1Р1, а5в 1 і а?в1 IGF II, VEGF

Ендоваскулярний цитотрофобласт LIFR, bFGFR афц ^3 VCAM-1, PECAM-1 VEGF-C

Інтерстиціальний цитотрофобласт LIFR Немає даних VEGF-C

Позаворсинчастий трофобласт CCR1 (рецептор MCP-1), VEG-FR-1, IFN yR1, LIFR, CXCR4 а5, а1Р1, а5Р1, «vP3 і VCAM-1 VEGF, SDF-1, TGFp2, RANTES, IGF-I, IGF- II

ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 11

бласту, серед яких виділяють 2 типи клітин: інтерстиціальний трофобласт, що мігрує в строму ендометрію, та ендоваскулярний трофобласт, що мігрує по просвіту судин матки. Вневорсинчастий інвазивний трофобласт експресує високий рівень металопротеїназ матриксу (ММР) 2, 3, 9 та катепсину. Інтерстиціальний трофобласт може утворювати окремі структури - гігантські клітини (або групи клітин) в стромі ендометрію матки, що мають інвазивний фенотип і що представляють останню стадію диференціювання інтерстиціального трофобласта. Інтерстиціальний трофобласт експресує LIFR (leukemia inhibitory factor receptor), що дозволяє мігрувати в децидуальну оболонку. Ендоваскулярний трофо-бласт бере участь у ремоделюванні спіральних артерій матки, заміщаючи собою ендотеліальну вистилку судин. Цей процес супроводжується експресією клітинами ендоваскулярного цитотрофобласта адгезійних молекул, характерних для ендотеліальних клітин (ЕК) (див. табл. 1), заміщенням ЕК судин клітинами трофобласта за рахунок Fas- та TRAIL-опосередкованої індукції апоптозу ЕК, індукцією Fas- гладком'язових клітин судин, що сприяє вазодилатації судин матки та посиленню припливу материнської крові до трофобласту.

До III триместру вагітності переважає термінальний тип ворсин трофобласту. Шар цитотрофо-бласту ворсин стоншується (див. рис.), проте при цьому не порушується його безперервність протягом усього обсягу ворсин. Cінцітіотрофобласт превалює за обсягом клітин над цитотрофобластом, контактує з материнською кров'ю, утворюючи васкуло-синцитіальну мембрану. При цьому апоптозу схильні переважно клітини цито-і меншою мірою - синцитіо-трофобласта.

Важливу роль в адгезії та імплантації бластоцисти, проникненні трофобласту в ендометрій та розвитку плаценти грають адгезійні молекули, інтегрини, кадгерини, селектини. E-кадгерин експресований на епітеліальних клітинахта клітинах бластоцисти та здійснює міжклітинну адгезію за допомогою гомофільного зв'язування. За участю молекули E-кадгерину відбувається адгезія бластоцисти до ендометрію. Ця молекула є характерним маркером клітин цитотрофобласту у плаценті. Експресія E-кадгерину знижується в міру диференціювання з цито- в синцитіотрофобласт. При диференційуванні з цитотрофобласта в інвазивні клітини позаворсинчастого трофобласта E-кадгерин також перестає експресуватися трофобластом, що супроводжується підвищенням експресії інтегрину а5 на клітинах цитотрофобласта і посиленням інвазивності клітин цитотрофобласта. Також в адгезії бластоцисти беруть участь інтегрини а3, а5, Р1, Р35, що експресуються трофоектодермою. Лігандами інтегринів в ендометрії є складові міжклітинного матриксу. Інтегрини аурз та аур5 є рецепторами вітронектину, а4Р1 та а5Р1 - рецепторами фібронектину. З колагеном зв'язуються інтегрини а3Р1, а1Р1, а2Р1. Інтегрин а6Р4 має спорідненість до сімейства білків ламінінів. Залежно від стадії диференціювання клітин трофобласта експресія ними інтегринів (див. табл. 1) характеризує модифікацію їх інвазивної активності внаслідок зміни специфічного зв'язування з компонентами міжклітинного матриксу. Так, у міру диференціювання клітин цитотрофобласта в інвазивний позаворсинчастий цитотрофобласт на їх поверхні знижується інтенсив-

ність експресії інтегринових комплексів а6Р4 при одночасному підвищенні рівня експресії а1Р1 а5Р1 . Експресія інтегрину а5Р1 цитотрофобластом негативно корелює з міграційною активністю трофобласту. Для клітин цитотрофобласта основи колонки характерна експресія аурб та PECAM-1. Також є відомості про експресію клітинами колонки інтегринів а1Р1, а5Р1 та а2Р1. В умовах in vitro показано, що цитотрофобласт колонок експресує інте-грини а1, а5, Р1. Відзначено секрецію ламініну та фібронектину клітинами цитотрофобласту колонок в умовах in vitro, що сприяє адгезії при зв'язуванні з інтегринами, що експресуються ендометрієм матки. Для позаворсинчастого цитотрофобласта характерна експресія молекул інтегрину аур3 та VCAM-1, що визначають інвазивність.

Різні популяції клітин трофобласту продукують цитокіни (див. табл. 1): інтерлейкіни (IL) 1, 4, 6, 8, 10, 11, гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор (GM-CSF), інтерферон (IFN) у, фактор (TNF) а, трансформуючий фактор росту (TGF) р , фактор росту ендотелію судин (VEGF), а також SDF-1 , IGF, RANTES, що здійснюють ауто-і паракрінну регуляцію інвазії трофобласта. Крім того, трофобласт є одним з основних джерел ферментів ММР-2, -3, -9 та катепсину в плаценті, що забезпечують руйнування позаклітинного матриксу при інвазії. З розвитком вагітності інвазивність цитотрофобласту знижується. Наприкінці вагітності позаворсинчастий цитотрофобласт характеризується зниженою секрецією ММР.

Цитокіни, ростові фактори та ферменти, що секретуються в плаценті клітинами трофобласта, клітинами плаценти та децидуальної оболонки, надають пара- та аутокринний вплив на функціональну активність трофобласту та їх взаємодію з клітинами мікрооточення. Ці взаємодії лежать в основі контролю розвитку плаценти та підтримці імунологічної толерантності у системі мати-плід.

Вплив цитокінів на функціональний стан трофобласту

Цитокіни, що секретуються клітинами мікрооточення в зоні матково-плацентарного контакту, впливають на функціональний стан клітин трофобласту (табл. 2). Клітини ендометрію секретують цитокіни HGF, bFGF, GM-CSF, IL 1р, 6, 8. Під час імплантації секреція IL 6 ендометрієм посилюється. Децидуальні NK-клітини (dNK) продукують IFN у, IL 1р, 6, 8; IP-10, MIP-1a, GM-CSF, PlGF, CSF-1 , TNF а, TGF p, лейкемія-інгібуючий фактор (LIF) , ангіопоетини-1 та -2 (Ang-1, Ang-2), VEGF- C. Децидуальні макрофаги секретують IFN у, IL 1, 6, 10 , VEGF, PlGF, ангіопоетини, MMP. Плацентарні макрофаги секретують макрофагальний колонієстимулюючий фактор (M-CSF), VEGF, IL 1, 6, 8, 10, MCP-1, HGF. Децидуальні Т-лімфоцити продукують CSF-1, TNF а, IFN, TGF р1, LIF.

Процес імплантації значною мірою залежить від секреції IL 1р, який є одним із перших цитокінів, що беруть участь у взаємодії ендометрію та бластоцисти при інвазії. IL 1р посилює адгезивність ендометрію, стимулюючи експресію цими клітинами інтегрину Р3. Також важливим цитокіном на етапі імплантації, інвазії та при децидуалізації ендометрію.

АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ

Таблиця 2. Вплив деяких цитокінів на функціональну активність клітин трофобласту

Цитокін Джерело цитокіну Вплив цитокіну на функції клітин трофобласту

IL 1р Ендометрій, цитотрофобласт, децидуальні макрофаги, синцитіотрофобласт, цитотрофобласт, плацентарні макрофаги, децидуальні CD8+ Т-клітини Стимулює інвазію, міграцію

IL 6 Цитотрофобласт, ендометрій, децидуальні макрофаги, плацентарні макрофаги, децидуальні CD8+ Т-клітини Стимулює міграцію

TNF а Макрофаги, трофобласт, децидуальні CD8+ Т-клітини Знижує життєздатність; інгібує міграцію

IFN у Децидуальні макрофаги, dNK-клітини, децидуальні CD8+ Т-клітини Інгібує міграцію

IL 12 Макрофаги, дендритні клітини, децидуальні CD8+ Т-клітини Інгібує інвазію, стимулює продукцію IFN у

TGF р dNK-клітини, трофобласт Інгібує диференціювання в синцитіотрофобласт ворсин і стимулює формування заякорювальних структур, інгібує міграцію

IL 11 Ендометрій (максимальний після імплантації) , цитотрофобласт Інгібує міграцію , стимулює міграцію

IL 10 Децидуальні макрофаги, плацентарні макрофаги, трофобласт, децидуальні CD8+ Т-лімфоцити Підтримує життєздатність, аутокринний інгібітор продукції MMP-9, інгібує інвазію

IL 4 Трофобласт, плодові ендотеліальні клітини, Т-лімфоцити У поєднанні з TNF а стимулює продукцію тимічного стромального лімфопоетину, який стимулює проліферацію та інвазію трофобласту

IL 13 Цитотрофобласт та синцитіотрофобласт I триместру вагітності, активовані Т-лімфоцити Немає даних

LIF Ендометрій, трофобласт Стимулює проліферацію та міграцію

HGF Ендометрій Антиапоптотичне дію, стимулює міграцію, проліферацію, інвазію

EGF Трофобласт, децидуальна оболонка Антиапоптотическое дію на клітини цитотрофобласта, стимулює диференціювання клітин трофобласта, міграцію, проліферацію, інвазію

IGF-I, IGF-II Фібробласти, позаворсинчастий цитотрофобласт, інвазивний цитотрофобласт Стимулює диференціювання клітин трофобласту; проліферацію, міграцію та інвазію, знижує експресію а5Р, трофобластом

SDF Трофобласт Підтримує життєздатність, стимулює проліферацію та міграцію

PDGF Ендотеліальні клітини, моноцити Стимулює проліферацію

bFGF Трофобласт, ендометрій, ендотеліальні клітини Стимулює диференціювання та проліферацію

PlGF Децидуальні макрофаги, трофобласт, ендотеліальні клітини при активації Підтримує життєздатність, проліферацію

VEGF-A Децидуальні макрофаги, плацентарні макрофаги, трофобласт, ендотеліальні клітини Стимулює проліферацію, стимулює експресію інтегринів аур,

VEGF-C dNK-клітини, трофобласт Підвищує стійкість проти цитотоксичності NK-клітин

GM-CSF Трофобласт, великі гранулярні лімфоцити ендометрій Стимулює диференціювання клітин трофобласту; проліферацію

M-CSF (CSF-1) Плацентарні та децидуальні макрофаги, синцитіотрофобласт, децидуальні NK-клітини Стимулює диференціювання клітин трофобласту в синцитіотрофобласт

MCP-1 Плацентарні та децидуальні макрофаги, трофобласт Немає даних

IP-10 Стромальні клітини ендометрію, моноцити Стимулює міграцію

IL 8 Ендометрій, плацентарні та децидуальні макрофаги, ендотеліальні клітини, децидуальні CD8+ Т-клітини Стимулює міграцію, життєздатність, експресію інтегринів а1 та р5, продукцію ММР та інвазію

є LIF. LIF бере участь у стимуляції імплантації, у т.ч. через посилення секреції простагландину Е2, який сприяє адгезії бластоцисти та подальшої децидуалізації. У першому триместрі вагітності всі типи клітин трофобласта експресують рецептор LIF. Експресія самого LIF відзначається в ендометрії. Інвазії клітин трофобласта сприяють EGF, HGF.

Підтримці життєздатності клітин трофобласта сприяють IL 10 і PlGF, IL 1р - опосередковано, шляхом стимуляції секреції IL 8 ендометрієм, а також SDF, надаючи антиапоптотичну дію. TNF а інгібував зростання первинної культури клітин трофобласта, тоді як на культуру клітин хоріокарци-номи Jeg-3 не впливав. EGF перешкоджає апоп-

ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 11

тозу цитотрофобласта і не впливає на життєздатність синцитіотрофобласту. HGF перешкоджає апоптозу клітин трофобласту.

Диференціювання клітин трофобласта контролюють цитокіни EGF, GM-CSF, bFGF. Встановлено, що фактори EGF, hCG, М-CSF, GM-CSF, IGF-I стимулюють диференціювання цитотрофобласта у напрямку ворсинчастого цитотрофобласта, тоді як TGF р сприяє формуванню заякорювальних структур трофобласта. LIF сприяє утворенню синцитіотрофобласта з цитотрофобласту.

Стимулюючу дію на міграцію трофобласта мають цитокіни HGF, EGF, IL 11, LIF , SDF , IL 1р , IL 6, IP-10 (CXCL10) , IL 8 . Навпаки, інгібуючою дією на міграцію трофобласта мають IFN у , TGF р , TNF а в умовах in vitro , IL 11 . IGF-I стимулює міграцію трофобласту, зокрема. за допомогою індукції інтерналізації а5Р1. Проліферацію клітин трофобласта стимулюють EGF, HGF, VEGF, PlGF, LIF, GM-CSF, PDGF, bFGF, SDF.

Цитокіни також контролюють секреторну активність клітин трофобласту. IL 6 стимулює продукцію ними ММР-2 і -9 HGF; TNF а посилюють продукцію колагеназ трофобласт; M-CSF також стимулює продукцію MMP-9. TNF а посилює секрецію VEGF трофобластом, що сприяє підтримці життєздатності та функціональної активності клітин трофобласту в І триместрі вагітності. IL 1р стимулює секрецію трофобласт ММР-9 і LIF . У свою чергу, вплив LIF на трофобласт стимулює секрецію тканинного інгібітору матрикс-них металопротеїназ (TIMP)-1 і -2, що може інгібувати інвазію трофобласта. IFN пригнічує продукцію MMP-2 трофобластом. В умовах in vitro показано, що IL 12 має переважну дію на секрецію клітинами хоріокарциноми MMP-2 і -9 і стимулюючу - на продукцію TIMP-1, проте механізм цього впливу залишається нез'ясованим. В інгібуванні проліферації та інвазії трофобласту також може брати участь TGF р завдяки стимуляції TIMP та зниження активності ММР-9. За рахунок вищезгаданого ефекту TGF р може бути одним із медіаторів порушення інвазії трофобласту при гестозі.

Нині механізми перемикання експресії інтегринів клітинами трофобласта у міру їх диференціювання залишаються недостатньо вивченими. Показано, що експресія а5, а1 та HLA-G асоційована з експресією IL 1р , що може вказувати на участь даного цитокіну у диференціювання трофобласту. На клітинах трофобласта ліній TCL-1 та Jeg-3 було доведено участь TNF а та VEGF у підвищенні рівня експресії інтегринів аvP3 клітинами трофобласту. Встановлено, що VEGF стимулює активність агрегації avP3. Інтегрин аvP3 зазвичай експресований на ЕК, але при диференціюванні позаворсинчастого цитотрофобласта колонок в ендоваскулярний трофобласт його експресія є важливим механізмом у ремоделюванні спіральних артерій, зокрема - в утворенні стиків між ЕК спіральних артерій матки та інвазуючим троф. Встановлено, що LIF інгібує експресію мРНК інтегрину Р4 у первинній культурі клітин трофобласту, що може вказувати на стимулюючу дію LIF на диференціювання трофобласту у напрямку інвазивного цитотрофобласту. За участю TGF р відбувається посилення експресії інтеграції.

нов а1, а5, ау визначаючи його інгібуючу дію на міграцію трофобласта.

Основними продуцентами цитокінів у зоні маточно-плацентарного контакту є клітини імунної системи як із боку матері, і із боку плода. Встановлено, що 40% клітин децидуальної оболонки представлено лейкоцитами матері. З них до 70% складають NK-клітини, 20-30% - макрофаги, до 10% - Т-клітини. Ці клітини контролюють децидуалізацію ендометрію і функціональну активність трофобласту не тільки за рахунок продукції цитокінів, але також шляхом ліганд-рецепторних взаємодій.

Взаємодія трофобласту з клітинами імунної системи

Клітини імунної системи матері відіграють важливу роль у диференціюванні та інвазії клітин трофобласту в ендометрій матері. Децидуальні NK-клітини та макрофаги розташовані вздовж спіральних артерій матки і є основними джерелами цитокінів у децидуальній оболонці матки. Показано, що, незважаючи на здатність NK-клітин секретувати цитокіни IFN у, TNF а і TGF р, інгібуючі інвазію трофобласта, секреторні фактори децидуальних NK-клітин можуть стимулювати міграцію позаворсинчастого трофобласта, наприклад, за рахунок IL 1р, 6, 8, 10, LIF. Також децидуальні NK-клітини стимулюють секрецію трофобластом ММР-9 та знижують рівень апоптозу клітин трофобласту. Однак у контролі секреції цитокінів NK-клітинами, ймовірно, беруть участь й інші молекули, що секретуються трофобластом (які саме на сьогоднішній день залишається незрозумілим). Так, встановлено, що при контакті NK-клітин периферичної крові з клітинами трофобласту знижується експресія внутрішньоклітинного TNF а NK-клітинами, проте цей ефект незалежний від експресії молекули локусу HLA-G. Децидуальні NK-клітини мають підвищену здатність до секреції IFN у порівнянні з NK-клітинами крові. Секреція NK-клітинами і макрофагами IFN інгібує міграцію трофобласта, обмежуючи його впровадження в ендометрій. Цей ефект особливо важливий у III триместрі вагітності та сприяє інгібуванню інвазії трофобласту. Інгібуючий ефект IFN у інвазію трофобласта в децидуальну оболонку відбувається за рахунок зниження активності ММР-2 і -9 .

Цитотоксичні CD8+ Т-клітини децидуальної оболонки секретують IFN у, IL 1, 2, 6, 8, 10, 12 і TNF а і таким чином беруть участь у регуляції інвазії клітин трофобласту. На пізніх термінахвагітності IFN у та TNF а, секретовані CD8+ Т-клітинами, беруть участь в обмеженні інвазії трофобласту. Цитотоксичні ефекти CD8+ Т-клітин по відношенню до клітин плода також роблять внесок в обмеження міграції та інвазії трофобласту.

CD4+ Т-лімфоцити у децидуальній оболонці виконують функцію підтримки імунологічної толерантності при фізіологічному перебігу вагітності. Опосередковано (через дендритні клітини) CD4+ Т-лімфоцити можуть контролювати активність цитотоксичних CD8+ Т-лімфоцитів у децидуальній оболонці при фізіологічній вагітності. Зміст Т-регуляторних клітин у децидуальній оболонці набагато більший, ніж у ендометрії невагітних жінок, а в периферичній крові, навпаки: вміст

АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ

Т-регуляторних клітин більше у невагітних жінок, порівняно з вагітними. Це вказує на переважну міграцію Т-регуляторних клітин у децидуальну оболонку при настанні вагітності. При контакті з клітинами трофобласту in vitro продемонстровано специфічну активацію CD8+ Т-регуляторних клітин. Активовані в результаті взаємодії з трофобластом CD8+ Т-регуляторні лімфоцити мають властивості підвищеної секреції IL 10, відсутності секреції IFN у і TGF р, високої експресії CD28, відсутності експресії FasL. Крім того, вони не мають цитотоксичної активності. Їхня дія може бути спрямована на корекцію антитілозалежної імунної відповіді при вагітності. Т-регуляторні клітини (CD4+ і CD8+) в цілому відіграють важливу роль у підтримці толерантності матері по відношенню до плоду за рахунок секреції IL 10 і TGF р , які знижують цитотоксичність CD8+ Т-лімфоцитів і NK-клітин щодо клітин трофобласта, збільшуючи їх жиз . Особливо велика активність цих клітин у І триместрі вагітності при імплантації бластоцисти в ендометрій матки.

Децидуальні макрофаги, будучи одним із джерел IL 10, а також за рахунок підвищеної продукції CCL18, CD209, IGF-1 в I триместрі вагітності роблять внесок у формування імунологічної толерантності. Плацентарні макрофаги, крім цього, стимулюють зростання та диференціювання трофобласту.

Плацента є унікальним прикладом імунологічної толерантності материнських клітин щодо напівалогенні тканини плода. Механізми реалізації імунологічної толерантності при фізіологічній та патологічній вагітності залишаються нині недостатньо вивченими, хоча показано участь деяких молекул у цих процесах. Одним із механізмів індукції імунологічної толерантності при вагітності є продукція трофобластом некласичної молекули локусу HLA-G. В результаті альтернативного сплайсингу утворюється 4 мембранні ізоформи молекул локусу HLA-G і 3 розчинних. Показано, що посиленню експресії клітинами трофобласту молекули локусу HLA-G сприяє дія LIF. Важливою рисою розчинних форм молекул є димеризація, оскільки показано, що димери мають більшу активність у порівнянні з мономерною формою молекули. Усі ізоформи мають однакове функціональне призначення. Експресія HLA-G на трофобласті стимулюється впливом прогестерону, IL 10. Рецептори молекул локусу HLA-G експресовані на NK-клітинах, цитотоксичних CD8+ Т-лімфоцитах та CD4+ Т-лімфоцитах, моноцитах/макрофагах, дендритних клітинах. Молекула локусу HLA-G пригнічує цитотоксичну та проліферативну активність NK-клітин, цитотоксичних CD8+ Т-лімфоцитів, стимулює формування Т-регуляторних клітин, впливає на дозрівання та функції антигенпрезентуючих клітин. При взаємодії з трофобластом через молекули локусу HLA-G дендритні клітини знижують експресію костимулюючих молекул, підвищують секрецію IL 6 і 10, знижують секрецію IL 12 і TNF а, сприяють диференціювання Т-регуляторних клітин. На самих дендритних клітинах також відзначено експресію молекул локусу HLA-G, що посилюється при дії IL 10, продукція якого при фізіологічній вагітності децидуальними макрофагами підвищена. Підвищена експресія молекул локусу HLA-G дендритними клітинами сприяє формуванню імуноло-

ної толерантності. Встановлено, що молекула локусу HLA-G здатна стимулювати секрецію цитокінів IFN у, G-CSF, IL 1, 6, 8 децидуальними NK-клітинами та IL 1, 6, 8 і TNF а децидуальними макрофагами , знижувати секрецію TNF а NK-. Оскільки секреція вищезгаданих цитокінів при імплантації та на ранніх термінахвагітності визначає проникнення трофобласту в ендометрій та розвиток плаценти, макрофаги та NK-клітини можуть сприяти інвазії трофобласту у присутності HLA-G. Розчинна форма HLA-G, що секретується трофобластом, стимулює проліферацію dNK. На Т-лімфоцити розчинна форма HLA-G має інгібуючу дію, переважно пригнічуючи активність CD8+ клітин у порівнянні з CD4+ клітинами та сприяючи, таким чином, секреції протизапального спектру цитокінів.

Іншим механізмом формування імунологічної толерантності щодо клітин плода є експресія молекули CD200 клітинами трофобласту. Всі 4 відомі ізоформи CD200R експресуються в плаценті. Взаємодія з CD200 з рецепторами CD200R, експресованими в т.ч. на дендритних клітинах, сприяє диференціюванню останніх, що призводить до індукції толерантності за допомогою формування пулу Т-регуляторних клітин. Також наявність CD200 на трофобласті визначає переважну активацію лімфоцитів типу Th2, що сприяє фізіологічному розвитку вагітності.

Молекули сімейства рецепторів В7 залучені у формування адаптивної імунної відповіді та формування імунологічної толерантності при трансплантації тканин, а також при вагітності. У плаценті, зокрема у ворсинчастому та позаворсинчастому цитотро-фобласті, а також синцитіотрофобласті, протягом усієї вагітності відзначається висока експресія молекули B7-H1 (PD-L1, CD274). Експресія B7-H1 трофобластом вище у II та III триместрі вагітності порівняно з I. Експресія B7-H1 клітинами трофобласту стимулюється цитокінами EGF та IFN у. Також стромальні клітини децидуальної оболонки, основну масу яких складають макрофаги та дендритні клітини, експресують B7-H1. Лігандом B7-H1 служить молекула PD-1 (CD279), що розташовується на децидуальних Т-клітинах. Взаємодія B7-H1/PD-1 викликає зниження інтенсивності секреції IFN у і TNF а Т-лімфоцитами. Блокада CD274/CD279 взаємодії призводить до підвищеного апоптозу, зниження вмісту Т-регуляторних клітин у плаценті та збільшення кількості Th^-лімфоцитів, що порушує толерантність у системі мати-плід.

Порушення функціональної активності клітин трофобласту при гестозі

До цього часу гестоз залишається одним із найважчих ускладнень вагітності. Перинатальна смертність при цій патології в 3-4 рази перевищує аналогічний показник у порівнянні зі здоровими жінками. Незважаючи на інтенсивне вивчення патологічних змін в організмі вагітних, що супроводжують розвиток гестозу, в даний час неможливо виділити пусковий механізм його розвитку. При вагітності, ускладненій гестозом, спостерігають зміни популяційного складу лімфоцитів у плаценті, зміна секреторної та функціональної активності клітин плаценти та функціональної

ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 11

активності клітин трофобласта Механізми міжклітинних взаємодій у своїй залишаються маловивченими.

Порушення ангіогенезу у плаценті, недостатній розвитоксудинної мережі та порушення інвазії трофо-бласту призводять до недостатньої оксигенації плаценти, гіпоксії плода та уповільненого його розвитку. При гестозі показано зниження експресії ММР-2 ЕК фібробластами проміжних ворсин та у позаклітинному матриксі плаценти, що може бути наслідком зниженої активності трофобласту та недостатньої його інвазії. В умовах in vitro зазначено, що у присутності сироватки периферичної крові, отриманої від вагітних жінок із гестозом, порушується інвазія трофобласту. Вважають, що недостатня інвазія трофобласту в ендометрій матки може бути пов'язана з порушенням експресії адгезійних молекул ендоваскулярним трофобластом при ремоделюванні спіральних артерій. При гестозі спостерігається висока експресія клітинами трофобласта а6Р4 і слабка експресія а, що свідчить про низьку диференційованість цитотрофо-бласту. Неглибока інвазія трофобласту в ендометрій при гестозі супроводжується підвищеною експресією E-кадгерину цитотрофобластом децидуальної оболонки. Експресія зазначених молекул при фізіологічному перебігу вагітності характеризує цитотрофобласт із низькою інвазивністю. Значно знижена при гестозі експресія та секреція HGF експлантами плацент, порівняно з фізіологічною вагітністю, також може робити внесок у порушення інвазії трофобласту при вагітності, ускладненій гестозом. Крім того, при даному стані має місце підвищена експресія у плаценті та децидуальній оболонці білка, що зв'язує IGF (IGFBP-1), а також підвищений вміст його у сироватці вагітних. Збільшення продукції IGFBP-1 при цій патології є одним із механізмів порушення інвазії трофобласту, оскільки IGFBP-1 обмежує інвазію.

Посилення експресії ICAM-1 на клітинах трофобласту при гестозі забезпечує міграцію до плаценти лейкоцитів матері. Внаслідок цього розвиток гестозу характеризується місцевим запаленням за участю мононуклеарів у плаценті. Спостерігається підвищений рівень депонування фібрину в плаценті за участю макрофагів та накопичення їх навколо спіральних артерій матки. В умовах in vitro показано, що децидуальні макрофаги мають підвищену секрецію TNF а і пригнічують інвазію трофобласту. Також TNF а інгібує продукцію трофобластом важливого для формування фетоплацентарного контакту хоріонічного гонадотропіну і бере участь у порушенні синцитіалізації трофобласта. Ці негативні ефекти активації макрофагів можуть бути «скасовані» IL 10 , проте при гестозі зафіксовано знижений вміст IL 10 у сироватці вагітних та знижену його експресію у ворсинах трофобласту.

При гестозі децидуальні NK-клітини і лімфоцити секретують підвищену порівняно з фізіологічною вагітністю кількість IL 1, 2, IFN при одночасному зниженні секреції IL 5 і 10. Переважання прозапальних цитокінів веде до активації плацентарних і децидуальних макрофагів. Підвищена експресія IFN у плаценті при гестозі при зниженій експресії його рецепторів може сприяти порушенню функціональної активності трофобласту. Оскільки IFN у бере участь у термінації надмірної інвазії трофобласту у II та III триместрі вагітності, підвищення вмісту його в децидуальній оболонці при

гестозе порушує інвазію трофобласту в ендометрій. Крім того, у плаценті відзначається знижена експресія цитокінів VEGF, bFGF та підвищена – PDGF, TGFp, MMP-2. Такі зміни можуть призводити до зниженої активності проліферації та міграції трофобласту.

Зниження інтенсивності експресії трофобластом молекул локусу HLA-G, що супроводжується зміною секреторної активності клітин плаценти, може бути одним із механізмів порушення імунологічної толерантності при вагітності. Знижена експресія молекули FasL клітинами трофобласта при гестозі призводить до зниження рівня їх захисту від цитотоксичної дії CD8+ Т-лімфоцитів, схильності до трофобласту пошкодженню NK-клітинами і CD8+ Т-лімфоцитами матері, додаткового зниження інвазивної здатності трофобласта та його ж. В умовах гіпоксії в плаценті при гестозі, порушуючи імунологічну толерантність, також може робити внесок зниження рівня експресії молекули CD274 трофобластом, оскільки показано інгібуючий вплив на її експресію зниженого вмісту кисню.

За даними різних авторів, апоптоз у плаценті при гестозі посилюється або залишається незмінним у порівнянні з фізіологічною вагітністю, поєднуючись із зміною експресії факторів, що контролюють його. Експресія у плаценті Fas (CD95) при гестозі знижена, а TRAIL – підвищена. Взаємодія молекул Fas/FasL відіграє важливу роль у ремоделюванні спіральних артерій, тому зареєстроване зниження експресії Fas у плаценті при гестозі може бути одним із механізмів порушення ремоделювання артерій матки та недостатньої інвазії. Оскільки участь TRAIL показана переважно у захисті клітин плаценти від цитотоксичної дії лімфоцитів, підвищення рівня його експресії при гестозі може бути компенсаторним механізмом, спрямованим проти підвищеної цитотоксичної активності лімфоцитів та NK-клітин, зазначеної за даної патології.

Висновок

Інвазія трофобласта в ендометрії матки опосередкована широким спектром молекул, включаючи інтегри-ни, кадгерини, молекули клітинної адгезії. Продукція цитокінів трофобластом та експресія ним адгезійних молекул змінюються залежно від типу трофобла-ста, характеру та глибини його проникнення в децидуальну оболонку. Регуляція експресії інтегринів а5, а1, ау Р3, молекул локусу HLA-G, секреції цитокінів та ММП, як і функціональні характеристики клітин трофобласту, знаходиться під контролем клітин мікрооточення, серед яких найбільше значеннямають клітини імунної системи матері, локалізовані у децидуальній оболонці. Одночасно клітини трофо-бласту модулюють функції клітин імунної системи за рахунок секреції цитокінів та експресії поверхневих молекул. Формування імунологічної толерантності в системі мати-плід багато в чому визначається експресією трофобластом некласичних молекул локусу HLA-G, молекул B7-H1, CD200 і FasL, пригніченням клітинами трофобласту цитотоксичної активності NK-клітин та CD8+ Т-лімфоцитів, продукцією трофоблів залученням та стимуляцією диференціювання Т-регуляторних кле-

АКТУАЛЬНІ ПИТАННЯ АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ

струм. Порушення рівноважної взаємодії між клітинами трофобласту та клітинами імунної системи матері призводить до розвитку патологій вагітності, в т.ч. до гестозу. Порушення експресії клітинами трофобласта інтегринів а6Р4, а^, E-кадгерину, ICAM-1, а також експресії молекул локусу HLA-G, зміна продукції цитокінів як клітинами трофобласта (IL 10), так і імунної системи матері (TNF а, IFN у, IL 1р, 2, 10, 15) супроводжується порушенням диференці-

вання клітин трофобласта, порушенням імунологічної толерантності в системі мати-плід, зниженим захистом клітин трофобласта від цитотоксичної дії лімфоцитів матері та розвитком локальної запальної реакції в зоні матково-плацентарного контакту.

Робота підтримана грантом Президента РФ № НШ-131.2012.7, грантом РФФІ №13-04-00304А.

ЛІТЕРАТУРА

1. Huppertz B. Анатомія normal placenta. J Clin Pathol. 2008; 61 (12): 1296-302.

2. James J.L., Carter AM, Chamley L.W. Human placentation from nidation to 5 weeks of gestation. Part I: What do we know про formative placental development following implantation? Плацента. 2012; 33 (5): 327-34.

3. Должиков А.А., Заболотна С.В. Прикладна морфологія для студентів та лікарів: морфологія посліду людини. Білгород. 2005. C. 41.

4. Fitzgerald J.S., Poehlmann T.G., Schleussner E., Markert U.R. Trophoblast invasion: роль intracellular cytokine signalling via signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3). Hum Reprod Update. 2008; 14(4): 335-44.

5. Cartwright J.E., Fraser R., Leslie K., Wallace A.E., James J.L. Remodelling at the maternal-fetal interface: relevance to human pregnancy disorders. Reproduction. 2010; 140 (6): 803-13.

6. Tapia A., Salamonsen L.A., Manuelpillai U., Dimitriadis E. Leukemia inhibitory factor promotes human first trimester extravillous trophoblast adhesion до extracellular matrix і secretion tissue inhibitor metalloproteinases-1 and -2. Hum Reprod. 2008; 23 (8): 1724-32.

7. Kaufmann P, Black S., Huppertz B. Endovascular trophoblast invasion: спричинення pathogenesis intrauterine зростає retardation and preeclampsia. Biol Reprod. 2003; 69 (1): 1-7.

8. Mori M., Ishikawa G., Luo S.S., Mishima T., Goto T., Robinson J.M. та ін. cytotrophoblast layer of human chorionic villi becomes thinner but maintains його structural integrity під час gestation. Biol Reprod. 2007; 76 (1): 164-72.

9. Longtine M.S., Chen B., Odibo A.O., Zhong Y., Nelson D.M. Caspase-mediated apoptosis trophoblasts в терм human placental villi є віднесений до cytotrophoblasts і absent from the multinucleated syncytiotrophoblast. Reproduction. 2012; 143 (1): 107-21.

10. Achache H., Revel A. Endometrial receptivity markers, journey до successful embryo implantation. Hum Reprod Update. 2006; 12(6): 731-46.

11. Staun-Ram E., Shalev E. Human trophoblast функція при implantation process. Reprod Biol Endocrinol. 2005; 3: 56.

12. Al-Nasiry S., Spitz B., Hanssens M., Luyten C., Pijnenborg R. Differential effects of inducers syncytialization and apoptosis on BeWo and JEG-3 choriocarcinoma cells. Hum Reprod. 2006; 21 (1): 193-201.

13. Silva R., D'Amico G., Hodivala-Dilke K.M., Reynolds L.E. Integrins: the keys to unlocking angiogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28(10): 1703-13.

14. Ferretti C., Bruni L., Dangles-Marie V, Pecking A.P., Bellet D. Molecular circuits shared by placental and cancer cells, і їх implications в proliferative, invasive and migratory capacities of trophoblasts. Hum Reprod Update. 2007; 13(2): 121-41.

15. Kabir-Salmani M., Shiokawa S., Akimoto Y., Sakai K., Iwashita M. Управління alpha(5)beta(1)-integrin в IGF-I-induced migration of extravillous trophoblast cells during the process of implantation. Mol Hum Reprod. 2004; 10(2): 91-7.

16. Wallace A.E., Fraser R., Cartwright J.E. Неперевершені тропополясти і природні природні кільця селища: спрямовані на партнерство. Hum Reprod Update. 2012; 18(4): 458-71.

17. Wu X., Jin L.P, Yuan M.M., Zhu Y., Wang M.Y., Li D.J. Human first-trimester trophoblast cells recruit CD56brightCD16- NK cells in decidua згідно з expressing and secreting CXCL12/stromal cell-derived factor 1. J Immunol. 2005; 175(1): 61-8.

18. Lash G.E., Schiessl B., Kirkley M., Innes B.A., Cooper A., ​​Searle R.F. та ін. Expression of angiogenic зростає factors uterine natural killer cells під час early pregnancy. J Leukoc Biol. 2006; 80(3): 572-80.

19. van Gils J.M., Zwaginga J.J., Hordijk P L. Молекулярні і функціональні взаємини між моноцитами, platelets, і endothelial bubbles і їх відповідність для cardiovascular diseases. J Leukoc Biol. 2009;

85 (2): 195-204.

20. Gomez-Lopez N., Guilbert LJ, Olson D.M. Усунення леукоцитів в матеріал-матеріальний період під час хитрощів. JLeukoc Biol. 2010; 88 (4): 625-33.

21. Cao G., Savani R.C., Fehrenbach M., Lyons C., Zhang L., Coukos G. et al. Запобігання ендотеліального CD44 під час angiogenesis vivo. Am J Pathol. 2006; 169(1): 325-36.

22. Horita H., Kuroda E., Hachisuga T., Kashimura M., Yamashita U. Induction of prostaglandin E2 production за допомогою leukemia inhibitory factor promotes migration of first trimester extravillous trophoblast cell line, HTR-8/SVneo. Hum Reprod. 2007; 22 (7): 1801-9.

23. Straszewski-Chavez S.L., Abrahams V.M., Mor G. Роль apoptosis в регулюванні trophoblast survival and differentiation при гнанні. Endocr Rev. 2005; 26 (7): 877-97.

24. HirotaY., OsugaY., HasegawaA., KodamaA., Tajima T., Hamasaki K. et al. Interleukin (IL)-1beta stimulates migration and survival of first-trimester сильні cytotrophoblast cells через endometrial epithelial cell-derived IL-8. Endocrinology. 2009; 150(1): 350-6.

25. Jaleel M.A., Tsai A.C., Sarkar S., Freedman P.V., Rubin L.P Стромальний стовпчик-добавлений factor-1 (SDF-1) signalling regulates human placental trophoblast cell survival. Mol Hum Reprod. 2004; 10(12): 901-9.

26. Fukushima K., Miyamoto S., Tsukimori K., Kobayashi H., Seki H., Takeda S. et al. Потужність некросії factor and vascular endothelial зростання factor induce endothelial integrin repertories, регулюючих endovascular differentiation і apoptosis в людському extravillous trophoblast cell line. Biol Reprod. 2005; 73 (1): 172-9.

27. Forbes K., Westwood M. Maternal growth factor regulation of human placental development and fetal growth. J Endocrinol. 2010; 207 (1): 1-16.

28. Handwerger S., Aronow B. Dynamic changes in gene expression during human trophoblast differentiation. Recent Prog Horm Res. 2003; 58: 263-81.

29. Leduc K., Bourassa V, Asselin E., Leclerc P., Lafond J., Reyes-Moreno C. Leukemia inhibitory factor regulates differentiation of trophoblastlike BeWo cells через активацію JAK/STAT and MAPK3/1 MAP kinase-signaling pathways. Biol Reprod. 2012;

30. Zhou W.H., Du M.R., Dong L., Yu J., Li D.J. Chemokine CXCL12 promotes cross-talk між trophoblasts and decidual stromal

ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 11

cells in human first-trimester pregnancy. Hum Reprod. 2008;

23 (12): 2669-79.

31. Prutsch N., Fock V, Haslinger P., Haider S., Fiala C., Pollheimer J. et al. Роль interleukin-1beta в людській trophoblast motility. Плацента. 2012; 33 (9): 696-703.

32. Dominguez F., Martinez S., Quinonero A., Loro F., Horcajadas J.A., Pellicer A. та ін. CXCL10 і IL-6 є induce chemotaxis в людській trophoblast cell lines. Mol Hum Reprod. 2008; 14(7): 423-30.

33. Lash G.E., Otun H.A., Innes B.A., Kirkley M., De Oliveira L., Searle R.F. та ін. Interferon-gamma inhibits extravillous trophoblast cell invasion by a mechanism that involves both changes in apoptosis and protease levels. FASEB J. 2006; 20 (14): 2512-8.

34. Paiva P., Salamonsen L.A., Manuelpillai U., Walker C., Tapia A., Wallace E.M. та ін. Interleukin-11 promotes migration, але не proliferation, з людського trophoblast cells, implying a role in placentation. Endocrinology. 2007; 148 (11): 5566-72.

35. Nagamatsu T., Schust DJ. Іммуномодуляторські ролі macrophages at the maternal-fetal interface. Reprod Sci. 2010; 17(3): 209-18.

36. van Mourik M.S., Macklon N.S., Heijnen C.J. Embryonic implantation: cytokines, adhesion molecules, і immune cells в establishing an implantation environment. J Leukoc Biol. 2009; 85(1): 4-19.

37. Lash G.E., Otun H.A., Innes B.A., Percival K., Searle R.F., Robson S.C. та ін. Regulation of extravillous trophoblast invasion uterine natural killer cells є залежним від gestational age. Hum Reprod. 2010; 25 (5): 1137-45.

38. Murphy S.P., Tayade C., Ashkar A.A., Hatta K., Zhang J., Croy B.A. Interferon gamma в successful pregnancies. Biol Reprod. 2009; 80(5): 848-59.

39. Laresgoiti-Servitje E., Gomez-Lopez N., Olson D.M. An immunological insight в origins of pre-eclampsia. Hum Reprod Update. 2010; 16(5): 510-24.

40. Sakaguchi S., Wing K., Onishi Y., Prieto-Martin P., Yamaguchi T. Regulatory T cells: Як до них трапляються імунні відповіді? IntImmunol. 2009; 21 (10): 1105-11.

41. Guerin L.R., Prins J.R., Robertson S.A. Regulatory T-cells and immune tolerance in pregnancy: a new target for infertility treatment? Hum Reprod Update. 2009; 15(5): 517-35.

42. Carosella E.D., Gregori S., LeMaoult J. Тлорогенічне відтворення(s) на HLA-G, myeloid APCs, і регулювальні вузли. Blood. 2011; 118(25): 6499-505.

43. Li C., Houser B.L., Nicotra M.L., Strominger J.L. HLA-G homodimer-induced cytokine secretion через HLA-G receptors на людських шкідливих макросів і природних кільцевих клітинах. Proc Natl Acad Sci USA. 2009; 106(14): 5767-72.

44. Salamone G., Fraccaroli L., Gori S., Grasso E., Paparini D., Geffner J. et al. Trophoblast cells induce a tolerogenic profile в dendritic cells. Hum Reprod. 2012; 27 (9): 2598-606.

45. Gorczynski R.M., Lee L., Boudakov I. Augmented Induction of CD4+CD25+ Treg використовуючи monoclonal antibodies to CD200R. Transplantation. 2005; 79(9): 1180-3.

46. ​​Nagamatsu T., Schust DJ, Sugimoto J., Barrier BF. Human decidual stromal cells suppress cytokine secretion by allogenic CD4+ T cells via PD-1 ligand interactions. Hum Reprod. 2009;

24 (12): 3160-71.

47. Taglauer E.S., Trikhacheva A.S., Slusser J.G., Petroff M.G. Expression and function of PDCD1 at human maternal-fetal interface. Biol Reprod. 2008; 79 (3): 562-9.

48. D'Addio E, Riella LV, Mfarrej BG, Chabtini L., Adams LT, Yeung M. et al. Створення між PDL1 терміналізатором wayway і Th17 in fetomaternal tolerance. J Immunol. 2011; 187(9): 4530-41.

49. Соколов Д.І., Сільков С.А. Імунологічний контроль формування судинної мережі плаценти. СПб. Видавництво Н-Л. 2012. C. 206.

50. Harris L.K., Clancy O.H., Myers J.E., Baker P.N. Plasma від women with preeclampsia inhibits trophoblast усунення. Reprod Sci. 2009; 16(11): 1082-90.

51. Irwin J.C., Suen L.F., Martina N.A., Mark S.P., Giudice L.C. Доля IGF-системи в trophoblast invasion and pre-eclampsia. Hum Reprod. 1999; 14 (Suppl. 2): 90-6.

52. Renaud SJ, Macdonald-Goodfellow S.K., Graham C.H. Coordinated regulation of human trophoblast invasiveness by macrophages and interleukin 10. Biol Reprod. 2007; 76 (3): 448-54.

53. Germain S.J., Sacks G.P., Sooranna S.R., Sargent I.L., Redman C.W

Systemic inflammatory priming в normal pregnancy and preeclampsia: role of circulating syncytiotrophoblast

microparticles. J Immunol. 2007; 178(9): 5949-56.

54. Сєров В.М. Гестоз – хвороба адаптації. Новосибірськ: РІПЕЛ плюс. 2001. C. 208.

55. Spierings D.C., Vries E.G., Vellenga E., van den Heuvel F.A., Koornstra JJ, Wesseling J. et al. Тісуе розповсюдження грішних ліжок TRAIL and its receptors. J Histochem Cytochem. 2004; 52 (6): 821-31.

56. Schiessl B., Innes B.A., Bulmer J.N., Otun H.A., Chadwick T.J., Robson S.C. та ін. Localization of angiogenic зростаючі factory і їх receptors в human placental bed через normal human pregnancy. Плацента. 2009; 30(1): 79-87.

57. Ломунова М.А., Талаєв В.Ю. Клітини трофобласта плаценти людини: шляхи їх дозрівання та взаємодії з імунною системою. Імунологія. 2007; 28(1): 50-58.

58. Scaife PJ, Bulmer JN, Robson S.C., Innes B.A., Searle R.F. Ефективність діяльності decidual CD8+ T lymphocytes in early human pregnancy. Biol Reprod. 2006; 75 (4): 562-7.

59. Chen L.M., Liu B., Zhao H.B., Stone P., Chen Q., Chamley L. IL-6, TNFalpha і TGFbeta сприяють nonapoptotic trophoblast deportation і subsequently causa endothelial cell activation. Плацента. 2010; 31 (1): 75-80.

60. Кетлінський С.А., &мбірцев А.С. Цитокіни. Санкт-Петербург: ТОВ «Видавництво Фоліант». 2008. C. 522.

61. Hannan NJ, Paiva P., Dimitriadis E., Salamonsen L.A. Models for study of human embryo implantation: choice of cell lines? Biol Reprod. 2010; 82 (2): 235-45.

62. Piao H.L., Wang S.C., Tao Y., Zhu R., Sun C., Fu Q. та ін. Cyclosporine A enhances Th2 bias at maternal-fetal interface в early human pregnancy with aid of the interaction між maternal and fetal cells. PLoS One. 2012; 7(9): e45275.

63. Wu H.X., Guo P.F., Jin L.P., Liang S.S., Li D.J. Functional regulation thymic stromal lymphopoietin on proliferation and invasion of trophoblasts in human first-trimester pregnancy. Hum Reprod. 2010; 25 (5): 1146-52.

Трофобластична (гестаційна) хвороба – загальний термін для спектру пов'язаних із вагітністю проліферативних аномалій, похідних трофобласту. Важливою ознакою трофобластичної хвороби є утворення лютеїнових кіст яєчників, що спостерігається в 50% випадків. У більшості хворих зустрічаються двосторонні лютеїнові кісти, які можуть досягати великих розмірів та заповнювати всю черевну порожнину.

Код МКБ-10

O01 Пухирний замет

Епідеміологія

Частота трофобластичної хвороби має певну географічну закономірність - варіюючи від 0,36% в азіатських до 0,008% у європейських країнах (стосовно числа вагітностей). Таку епідеміологію пов'язують із порушенням імунного статусу у жінок із великою кількістю вагітностей та коротким інтервалом між ними. Проте, точного пояснення цьому факту досі не знайдено.

, , , , , , , , , , , ,

Симптоми трофобластичної хвороби

Провідний симптом трофобластичної хвороби - після аменореї виникає маткова кровотеча, що іноді супроводжується виходом безлічі бульбашок з прозорим вмістом.

Інші симптоми трофобластичної хвороби:

• виражений ранній гестоз (нудота, блювання), прееклампсія;
• величина матки перевищує передбачуваний термін вагітності;
• при вагінальному дослідженні - матка тугоеластичної консистенції, більша за термін передбачуваної вагітності;
• пальпація матки (при великих розмірах – відсутність ознак плода);
• відсутність серцебиття та ворушіння плода;
• відсутність у порожнині матки ознак плода (за даними УЗД);
• якісні та кількісні виявлення хоріонічного гонадотропіну в сечі та в крові (при міхуровому заносі рівень хоріонічного гонадотропіну перевищує його показник при нормальній вагітності в 50-100 разів).
• біль у нижніх відділах живота при розвитку хоріонкарциноми;
• симптоми, зумовлені переважною локалізацією метастазів пухлини (кровохаркання, неврологічні симптоми та ін).

Форми

Трофобластична хвороба включає:

• міхурове занесення,
• інвазивний (злоякісний) замет,
• хоріонкарциному,
• трофобластічну пухлину плацентарного місця.

, , , , , , , , , ,

Міхурове занесення

Пухирний замет характеризується набряком і збільшенням плацентарних ворсин з гіперплазією обох шарів трофобласта. Має два різновиди - повний та частковий; останній відрізняється наявністю плода чи його частин поруч із непошкодженими ворсинами.

Інвазивне занесення - міхурове занесення з проростанням міометрія, гіперплазією трофобласта і збереженням плацентарної структури ворсин.

При міхуровому занесення лютеїнові кісти можуть з'являтися протягом перших 2 тижнів. Наявність їх є несприятливим прогностичним ознакою. Зворотний розвиток лютеїнових кіст відзначається протягом 3 місяців. після видалення міхура занесення.

Трофобластична пухлина плацентарного місця

Трофобластіческая пухлина на місці плаценти виникає з трофобласта плацентарного ложа і складається переважно з клітин цитотрофобласта, буває низького та високого ступеня злоякісності.

Хоріонкарцинома

Хоріонкарцинома, пов'язана з вагітністю, виникає з цито- та синцитіотрофобласту, тобто з обох шарів трофобласту, локалізується найчастіше в матці, може зустрічатися як під час, так і після завершення нормальної або патологічної вагітності (аборт, викидень, пологи, міхуровий) занос, ектопічна вагітність). У разі ектопічної вагітності локалізується у трубі чи яєчнику, що зустрічається вкрай рідко. Хоріонкарцинома яєчника може розвиватися із зародкових клітин, вона не пов'язана з вагітністю і відноситься до герміногенних пухлин (тобто не є трофобластичними).

Макроскопічно хоріонкарцинома може бути у вигляді вузлуватої пухлини, що розташовується на внутрішній поверхні порожнини матки, міжм'язово, під серозним покривом або у вигляді дифузних розростань. Пухлина темно-багряного кольору, має м'яку консистенцію, не містить судин, величина від 0,5 до 12 сантиметрів. Найчастіше вона розташовується субмукозно.

Мікроскопічно хоріонкарцинома має 3 гістотипи: синцитіальний, цитотрофобластичний та змішаний. Характерні інвазія хоріального епітелію, великі поля некрозів та крововиливів, відокремлені скупчення клітин Лангханса.

, , , , , ,

Діагностика трофобластичної хвороби

Діагностика трофобластичної хвороби ґрунтується на даних:

• анамнезу;
• клінічного обстеження;
• променевих, гістологічних та гормональних методів дослідження.

Клінічно важливі: докладний анамнез, гінекологічне дослідження з виявленням ціанозу слизових оболонок піхви та шийки матки, збільшення та хворобливості матки, можливих метастазів.

Променева діагностика включає УЗД, доплерографію, ангіографію, магнітно-резонансну (МРТ) та рентгенівську комп'ютерну томографію (РКТ).

УЗД та доплерографія відрізняються інформативністю, простотою, надійністю і можуть бути використані для діагностики міхурного та інвазивного занесення та хоріонкарциноми, а також метастазів у печінку, нирки, яєчники. Будучи неінвазивними та нешкідливими, вони незамінні для контролю ефективності хіміотерапії. Контрастна ангіографія дозволяє уточнити діагноз хоріонкарциноми, особливо при негативних даних гістологічного дослідження зіскрібка ендометрію та трофобластичних гормонів.

, , , ,

Лікування трофобластичної хвороби

Трофобластична хвороба - одна з рідкісних форм злоякісних захворювань, що відрізняється високою частотою лікування за допомогою хіміотерапії навіть за наявності віддалених метастазів.

Основним методом лікування трофобластичної хвороби є хіміотерапевтичний, який використовують як самостійно, так і в комплексній терапії. В комплексному лікуванніокремих форм трофобластичної хвороби застосовують хірургічну та променеву терапію.

Принципи лікування міхура

1. Вакуум-аспірація або видалення міхурного занесення шляхом вишкрібання матки з призначенням засобів, що скорочують матку (внутрішньовенно окситоцин та ін.).
2. Гістеректомія при великих розмірах міхура занесення, значній кровотечі, відсутності умов для спорожнення матки; небажання жінки надалі мати вагітність. Яєчники з теко-лютеїновими кістами не видаляються.
3. Після видалення занесення проводиться спостереження протягом двох років (контроль вмісту хоріонічного гонадотропіну в сечі 1 раз на місяць).
4. Профілактична хіміотерапія (метотрексат), після спорожнення міхура занесення за допомогою вакуум-аспірації проводиться в наступних випадках: вік старше 40 років, невідповідність величини матки терміну передбачуваної вагітності, наявність лютеїнових кіст в період міхура занесення, підвищений рівень хоріонічного гонадотропіну0 2-3 евакуації або після хірургічного лікування інвазивного занесення, відсутність динамічного контролю рівня хоріонічного гонадотропіну.

Принципи лікування хоріонкарциноми

1. Хіміотерапія 1-ї лінії (метотрексат, актиноміцин Д, хлорам-буцил, 6-меркаптопурин, адріаміцин, препарати платини та алкалоїди).
2. Хірургічне лікування. Показання: профузна маткова кровотеча, схильність пухлини до перфорації, великі розміри матки, резистентність пухлини до хіміотерапії, що проводиться. Об'єм операції: у молодих жінок за наявності пухлини без метастазів – екстирпація матки без придатків, після 40 років – екстирпація матки з придатками.
3. Витяг проводиться після 3 негативних аналізів на хоріонічний гонадотропін, проведених з інтервалом в 1 тиж.
4. Спостереження. Протягом 3 міс. визначення титру хоріонічного гонадотропіну (1 раз на 2 тиж.), потім протягом 2 років 1 раз на 6 міс. Рентгенографія грудної клітки 1 раз на 3 міс. (протягом року). Рекомендується контрацепція (КЗК) протягом року.

Вибір режиму лікування нині здійснюється з урахуванням ступеня ризику розвитку резистентності пухлини до хіміотерапії за шкалою ВООЗ.

Згідно з шкалою ВООЗ виділено 3 ступені ризику розвитку резистентності: низька (сума балів менше 5), помірна (5-7 балів) та висока (8 і більше балів).

При низькому ризику розвитку резистентності пухлини до хіміотерапії (відсутність метастазів, невелика, до 3 см, величина пухлини матки, низький рівень ХГ у сироватці крові та тривалість захворювання менше 4 міс.) проводиться монохіміотерапія «першої» лінії із застосуванням метотрексату або дакти. Ефективність монохіміотерапії коливається від 687 до 100%.

Найбільш ранньою ознакою резистентності пухлини до хіміотерапії є відсутність зниження або збільшення ХГ у сироватці крові при двох повторних аналізах з інтервалом у 1 тиж.

Шкала ВООЗ визначення резистентності хоріонкарциноми до хіміотерапії

Чинник ризику	Кількість балів
Вік, роки
Результат попередньої вагітності	Міхурове занесення
Інтервал*, місяць
Рівень ХГ, МЕ/л
Група крові
Найбільша пухлина, включаючи пухлину матки	Менш 3 см		Понад 5 см
Локалізація метастазів		Селезінка, нирка	Шлунково-кишковий тракт, печінка	Головний мозок
Кількість метастазів
Попередня хіміотерапія			1 препарат	2 цитостатика або більше

• * Інтервал між закінченням попередньої вагітності та початком хіміотерапії.
• ** Низький рівень хоріонічного гонадотропіну може бути при трофобластичних пухлинах на місці плаценти.

Для лікування хворих з резистентними формами пухлини використовують різні режими хіміотерапії (2-я лінія) зі збільшенням дози препаратів, що вводяться, і частоти курсів.

При помірному та високому ризику розвитку резистентності пухлини (наявність метастазів, величина пухлини більше 3 см, високий рівень хоріонічного гонадотропіну, тривалість симптомів більше 4 місяців, поява захворювання відразу після пологів) застосовується комбінована поліхіміотерапія за різними схемами: MAC (метотрецин) ; ЕМА-СО (этопозид. дактиноміцин, метотрексат, вінкрістин, циклофосфан, лейковорин), СНАМОСА (гідроксисечовина, дактиноміцин, метотрексат, лейковорин, вінкрістин, циклофосфан, доксорубіцин); PVB (цисплатин, вінбластин, блеоміцин), ЕНММАС (этопозид, гідроксимочевина, дактиноміцин, метотрексат, вінкрістин). Найбільш ефективною та менш токсичною комбінацією препаратів 2-ї лінії є схема ЕМА-СО.

Для лікування резистентних вогнищ пухлини важливе значення має поєднання їх хірургічного видалення та хіміотерапії 2-ї лінії. При відданих метастазах у головний мозок проводять комбіновану поліхіміотерапію у поєднанні з променевою терапією на весь головний мозок; променева терапія можлива при метастазуванні параметрів.

Таким чином, оперативне лікування та променева терапія є додатковими методами лікування.

Профілактика

Диспансеризація хворих після занесення міхура проводиться протягом 4 років. Вона напраочена на ранню діагностику можливої ​​хоріонкарциноми і включає наступне: контроль за менструальним циклом, контрацепцію протягом 2 років, загальний огляд та гінекологічне дослідження, визначення рівня ХГ у сироватці крові I раз на 2 тижні. до нормалізації показників і надалі кожні 6 тижнів. у перші півроку, потім кожні 8 тижнів. у наступні 6 міс.

1 раз на 4 міс. - на другому році та 1 раз на рік протягом третього та четвертого року; УЗД органів малого тазу та рентгенографію легень через 2 тиж. після евакуації міхура занесення і далі 1 раз на рік протягом перших двох років. Хворим, які отримали профілактичну хіміотерапію після занесення міхура, рекомендуються наступні терміни спостереження: перші 3 міс. - 1 раз на 2 тиж., потім протягом 3 міс. - щомісяця, далі – за вказаною схемою.

Диспансеризація хворих на хоріонкарциному проводиться протягом 5 років і також включає ведення менограми, контрацепцію протягом 2 років, загальний огляд з дослідженням молочних залоз, гінекологічне дослідження, визначення рівня ХГ у сироватці крові щомісяця на першому році, 1 раз на 3 міс. на 2 роки, 1 раз на 4 міс. на третьому році та 2 рази на рік на четвертому та п'ятому році, потім 1 раз на рік. УЗД органів малого тазу та рентгенографія або РКТ легень 1 раз на 2 міс. на першому році і надалі 1 раз на рік протягом диспансерного спостереження.

, , , , , , [